結(jié)直腸腺瘤中醫(yī)證候分布規(guī)律及其方藥干預(yù)研究?

惠逸帆,李 晨,郭天灝,李 柳,程海波△ ,廖 星

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南京 210029;3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心,南京 210023;4.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700)

結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenomas,CRA)泛指腸腔內(nèi)凸出結(jié)直腸黏膜表面的隆起性病變,屬于上皮內(nèi)瘤變范疇,是結(jié)直腸癌的主要癌前病變,防治CRA對降低我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要[1]。近年來,中醫(yī)對CRA已有較深入的認(rèn)識,中醫(yī)藥在改善CRA患者癥狀、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、抑制或延緩癌變方面具有獨特優(yōu)勢,可以較好地改善臨床癥狀且遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定[2]。本研究通過檢索中醫(yī)藥辨證與治療CRA的相關(guān)文獻(xiàn),統(tǒng)計分析CRA的中醫(yī)證型分布規(guī)律、方劑中藥使用規(guī)律及不同病理與證型分布之間的關(guān)系,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

資料來源:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CCD)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANGFANG)。檢索時間:從數(shù)據(jù)庫建立至2022年4月3日。檢索內(nèi)容:涉及CRA中醫(yī)藥辨證與治療的文獻(xiàn)。檢索策略:采用高級檢索,以“結(jié)直腸腺瘤”“結(jié)直腸息肉”“大腸息肉”“大腸腺瘤”為關(guān)鍵詞進(jìn)行一級檢索,以“證”“中醫(yī)藥”“隨機(jī)對照試驗”“臨床研究”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行二級檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥治療CRA臨床研究;CRA中醫(yī)臨床辨證分型與治療研究,所報告的證型≥2種;所涉及的病例具有明確的CRA樣息肉病理診斷;中醫(yī)辨證明確,且各證型有具體病例數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

僅研究單一證候的文獻(xiàn);綜述、名醫(yī)經(jīng)驗、個案報道、實驗研究等;中醫(yī)藥治療CRA合并癥的文獻(xiàn);方藥不完整或描述不明確的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

將各庫檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.7.0.9258,根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題及作者進(jìn)行合庫查重,對每一篇文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要進(jìn)行瀏覽,排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),進(jìn)行全文閱讀,對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。另外,在符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中進(jìn)一步篩選出含有3種病理分型(包括管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤)且對應(yīng)具體中醫(yī)證型的臨床研究文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立

以Microsoft Excel 2019建立CRA中醫(yī)證候和方藥臨床研究數(shù)據(jù)庫,收集納入文獻(xiàn)的一般資料,包括文章標(biāo)題、病例數(shù)、證型、病理分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、方劑、中藥等信息條目。

1.6 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[3]對文獻(xiàn)中所涉及的證型名稱進(jìn)行規(guī)范,并結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]進(jìn)行完善。本研究共涉及辨證標(biāo)準(zhǔn)18個,分別為《中國肛腸科臨床診療指南:大腸息肉》[5]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]《中醫(yī)常見證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8-9]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]《中醫(yī)消化病診療指南》[11]《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]《中醫(yī)外科學(xué)》[13]《常見病中西醫(yī)結(jié)合診療常規(guī)》[14]《中西醫(yī)結(jié)合消化病學(xué)》[15]《實用中醫(yī)消化病學(xué)》[16]《中西醫(yī)結(jié)合大腸癌診療學(xué)》[17]《中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科學(xué)》[18]《中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分》[19]《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:中醫(yī)病證部分》[20]《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[21]《癌毒中醫(yī)病機(jī)創(chuàng)新理論研究與應(yīng)用》[22]《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[23],對于以上標(biāo)準(zhǔn)未提及的證候類型按原文獻(xiàn)中的名稱進(jìn)行保留。因部分文獻(xiàn)表述欠規(guī)范,導(dǎo)致一些類似證型的出現(xiàn),如大腸濕熱證、濕熱內(nèi)蘊證、濕熱積滯證;脾胃虛弱證、脾氣虧虛證、脾胃氣虛證;濕郁腸腑證、痰濕互結(jié)證;肝郁脾虛證、脾虛氣滯證、肝氣乘脾證、肝脾不調(diào)證;氣滯血瘀證、肝郁血瘀證;寒濕阻滯證、寒濕困脾證;脾虛夾瘀證、氣虛血瘀證;氣滯濕阻證、氣郁痰凝證;脾胃陽虛證、脾胃虛寒證。結(jié)合臨床實踐,并根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》中的證型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行整理合并。方劑功能分類參照《方劑學(xué)》[24],自擬方不做分類;中藥名稱功能分類參照《中藥學(xué)》[25]和《中藥大辭典》[26]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel表統(tǒng)計納入文獻(xiàn)中各中醫(yī)證型、方劑與中藥的出現(xiàn)頻次。運用SPSS 22.0軟件進(jìn)行高頻中藥聚類分析。不同病理與中醫(yī)證型的關(guān)系采用例數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行描述,根據(jù)期望值及總例數(shù)選用卡方檢驗比較組間差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)3 524篇,其中CNKI來源838篇、VIP來源228篇,WANGFANG來源2 458篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 933篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選出227篇文獻(xiàn),閱讀全文后,剔除重復(fù)研究及無具體病例數(shù)的文獻(xiàn),最終納入文獻(xiàn)105篇。累計報道病例7 279例,其中單篇文獻(xiàn)報道病例數(shù)最多為951例,最少為52例,有明確中醫(yī)證型的病例7 230例,接受中醫(yī)藥治療的病例2 438例。其中11篇文獻(xiàn)包含3種病理分型且對相應(yīng)中醫(yī)證型進(jìn)行了研究。

2.2 中醫(yī)證型分布

105篇文獻(xiàn)中共報道中醫(yī)證型27種,不同證型的患者按照病例數(shù)排列,前10位依次是濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕蘊證、脾氣虧虛證、氣滯血瘀證、脾虛濕瘀證、肝郁氣滯證、濕郁腸腑證、脾腎陽虛證、脾虛夾瘀證、瘀血內(nèi)停證,患者總數(shù)占全部病例的80.84%,見表1。

表1 7 230例結(jié)直腸腺瘤患者中醫(yī)證型分布統(tǒng)計(前20)

2.3 中醫(yī)證素分布

對27種中醫(yī)證型進(jìn)行分析后歸納出12個病性證素(表2)和5個病位證素(表3)。其中實性病性證素8個,共出現(xiàn)241次,占病性證素出現(xiàn)總頻次的76.51%,依次為濕、瘀血、熱、氣滯、寒、毒、痰、食積;虛性病性證素4個,共出現(xiàn)74次,占病性證素出現(xiàn)總頻次的23.49%,依次為氣虛、陽虛、陰虛、血虛。病位證素共出現(xiàn)146次,依次為脾、腸、肝、腎、胃。

表2 7 230例結(jié)直腸腺瘤患者中醫(yī)病性證素分布統(tǒng)計

表3 7 230例結(jié)直腸腺瘤患者中醫(yī)病位證素分布統(tǒng)計

2.4 方劑頻次分析

共得方劑54首,其中成方12首(34.37%),以參苓白術(shù)散、烏梅丸、六君子湯為主(表4)。方劑運用占比較多的是補益劑(參苓白術(shù)散、六君子湯),驅(qū)蟲劑(烏梅丸、濟(jì)生烏梅片),清熱劑(槐角丸、地榆槐角丸),理血劑(血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸)。自擬方42首(如健脾祛濕方、健脾化瘀湯等,65.63%),自擬方多按健脾、祛濕、活血等治法進(jìn)行組方,其中以解毒法組方的有4首。

表4 中醫(yī)治療結(jié)直腸腺瘤方劑統(tǒng)計結(jié)果

2.5 中藥頻次分析

共涉及中藥141味,合計出現(xiàn)762次,統(tǒng)計排名前30位的中藥后可知,白術(shù)在補虛藥中的使用頻次最高,白花蛇舌草在清熱藥中的使用頻次最高,茯苓在利水滲濕藥中的使用頻次最高,陳皮在理氣藥中的使用頻次最高,莪術(shù)在活血化瘀藥中的使用頻次最高,見表5。根據(jù)藥物功效分為16大類,其中補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血化瘀藥的出現(xiàn)頻次較高,分別位列前5,見表6。

表5 治療結(jié)直腸腺瘤中藥頻次統(tǒng)計結(jié)果(前30)

表6 治療結(jié)直腸腺瘤中藥功效統(tǒng)計結(jié)果

2.6 高頻中藥聚類分析

對納入的中藥進(jìn)行聚類分析,選取出現(xiàn)頻次≥10的高頻中藥,經(jīng)分析后得到4類藥物組合,見圖1。C1類:白術(shù)、茯苓、甘草、黨參、薏苡仁、陳皮、砂仁、三七、山藥、白扁豆;C2類:烏梅、黃連;C3類:黃芪、白花蛇舌草、莪術(shù);C4類:赤芍、枳殼、當(dāng)歸、敗醬草、牡丹皮、厚樸、半夏。

圖1 結(jié)直腸腺瘤高頻中藥聚類分析結(jié)果

2.7 不同病理分型與中醫(yī)證型的關(guān)系

納入的11篇文獻(xiàn)中共包括1 744例結(jié)直腸腺瘤患者。其中病理分型為管狀腺瘤的患者最多,共1 429例,占總病例數(shù)的81.94%;其次為管狀絨毛狀腺瘤患者245例,占總病例數(shù)的14.05%;絨毛狀腺瘤患者70例,占總病例數(shù)的4.01%。共涉及19個證型,管狀腺瘤患者以濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕蘊證為主;管狀絨毛狀腺瘤患者以濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕瘀證為主,絨毛狀腺瘤患者以濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕瘀證為主,見表7。不同病理分型患者在中醫(yī)證型分布方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=114.677,P<0.001)。

表7 1 744例結(jié)直腸腺瘤患者不同病理分型與中醫(yī)證型分布情況

3 討論

證候是中醫(yī)理論和臨床實踐中重點關(guān)注的問題,中醫(yī)證候分布與方藥運用的臨床研究正處于深入探索、不斷發(fā)展的階段[27-28]。本研究納入中醫(yī)藥治療CRA的105篇文獻(xiàn)并對CRA證候分布、方藥規(guī)律及不同病理與證型分布的關(guān)系進(jìn)行分析,得出CRA的常見中醫(yī)證型為濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕蘊證、脾氣虧虛證、氣滯血瘀證、脾虛濕瘀證。實證中,以濕熱內(nèi)蘊證的出現(xiàn)頻數(shù)最高,提示濕熱是CRA發(fā)病的核心病理因素,而氣滯、血瘀、痰、寒、食積則為CRA發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理因素。在此基礎(chǔ)上通過查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)毒在結(jié)直腸癌、CRA后期的中醫(yī)證候中出現(xiàn)頻次較多[29],提示毒可能是CRA發(fā)展為結(jié)直腸癌的關(guān)鍵病理因素。而虛證、虛實夾雜證則以脾虛、氣虛為主,提示本病臟腑病位主要在脾,脾虛與CRA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),蓋因濕熱蘊結(jié),損傷腸絡(luò),可導(dǎo)致腺瘤生成,然濕熱傷脾,脾虛又可釀生濕熱,二者因?qū)嵵绿摗⒁蛱撘讓?從而形成虛實夾雜證。結(jié)合臨床實踐,認(rèn)為脾氣虧虛為CRA發(fā)生的根本病機(jī),濕熱蘊結(jié)是CRA發(fā)展的條件。本虛多表現(xiàn)為脾虛,后期可能發(fā)展為脾腎兩虛;標(biāo)實多以濕熱為主,可夾有氣滯、瘀血等。CRA屬結(jié)直腸癌前病變,有可能發(fā)展為癌癥。濕熱、氣滯、瘀血等病理因素未達(dá)到內(nèi)生癌毒的條件時,尚不易演變?yōu)榻Y(jié)直腸癌,一旦濕熱瘀結(jié),誘生癌毒,壅滯腸腑,則易演進(jìn)為癌腫。此外,管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤的中醫(yī)證候分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示不同病理類型患者的中醫(yī)證候分布并不相同,然而三者最常見的中醫(yī)證型均為濕熱內(nèi)蘊證,表明這3種不同病理分型的產(chǎn)生都與濕熱內(nèi)蘊的病機(jī)相關(guān)。與此同時,關(guān)于CRA不同病理分期(如低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變)的中醫(yī)證候研究較少,仍需要進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本的臨床研究。

文獻(xiàn)中所用方劑以補益劑、驅(qū)蟲劑、清熱劑、理血劑為主,最常見的是參苓白術(shù)散、烏梅丸、六君子湯、槐角丸,其功用重在補脾益氣,祛濕清熱,活血化瘀,與CRA的常見中醫(yī)證型相契合。所用中藥以補虛類、清熱類、利水滲濕類為主,其功用貼近“脾氣虧虛、濕熱內(nèi)蘊”的病機(jī),其他藥物多分布在理氣類、活血化瘀類、止血類等類別中。對出現(xiàn)頻次較高的22味中藥進(jìn)行聚類分析,依據(jù)不同類目間的距離,結(jié)合中醫(yī)理論與臨床實際分析后得到4類藥物組合。C1組合具有補益脾氣、健運祛濕的功效;C2組合具有酸開并蓄、調(diào)和胃腸的功效;C3組合具有扶正祛瘀、抗癌解毒的功效;C4組合具有理氣活血、清熱祛濕的功效。方藥干預(yù)情況與臨床實際相符,即遣方用藥時一方面需要把握脾氣虧虛為本、濕熱內(nèi)蘊為標(biāo)的基本病機(jī),注意健脾益氣、清熱祛濕法在治療CRA中的重要作用,另一方面也要把握其他病理因素,重視理氣行滯法、活血祛瘀法的靈活應(yīng)用,臨證時可加減應(yīng)用健脾祛濕、清熱解毒、活血化瘀等藥物。

此外,有4篇文獻(xiàn)提出運用解毒法治療CRA。單永改[30]發(fā)現(xiàn)濕毒是CRA生長的重要病理因素,健脾利濕解毒方取土茯苓、忍冬藤、白薇、連翹來去除有形的息肉并改善無形的病理狀態(tài)。趙雷等[31]提出為降低CRA術(shù)后復(fù)發(fā)率和癌變率,針對CRA伴高級別上皮內(nèi)瘤變的患者,可用健脾消積解毒法治療本病。李兵[32]擬健脾活血解毒方治療CRA,取白花蛇舌草與鳳尾草配合使用,共奏清熱利濕、解毒消腫之效。任靜[33]采用除痰解毒方治療CRA,用藥特點在于取厚樸、魚腥草、金蕎麥、浙貝母清熱解毒,重用薏苡仁解毒散結(jié)。由此可見,現(xiàn)代醫(yī)家已關(guān)注到CRA不同病理分型的差異及其易癌變的特性,因此在治療CRA時常選用解毒之法。本團(tuán)隊基于癌毒病機(jī)理論,認(rèn)識到CRA的核心病機(jī)為脾氣虧虛、濕熱內(nèi)蘊,治以補脾益氣、清熱化濕解毒,據(jù)此創(chuàng)立了參白解毒方,前期基礎(chǔ)實驗證明其有治療CRA作用[34],目前正在進(jìn)行大規(guī)模多中心雙盲隨機(jī)臨床研究[35]。參白解毒方含白術(shù)、茯苓、黨參、薏苡仁、白花蛇舌草、烏梅、黃連等,而上述藥物正是文獻(xiàn)研究得出臨床常用于治療CRA的高頻中藥,在一定程度上亦說明了參白解毒方組方的科學(xué)性。

總之,CRA是結(jié)直腸癌的主要癌前病變,中醫(yī)藥防治CRA具有一定的臨床基礎(chǔ)。本研究收集中醫(yī)藥治療CRA的臨床研究,對納入文獻(xiàn)中的中醫(yī)證型、方藥使用等進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,以大樣本、規(guī)范化、數(shù)理化為原則得出中醫(yī)證型與方藥干預(yù)之間的規(guī)律。本次研究結(jié)果可為制定《結(jié)直腸腺瘤中西醫(yī)結(jié)合防治指南》中CRA的中醫(yī)辨證論治標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù),并為達(dá)成專家共識提供參考。