真實世界益氣活血法治療腦梗死氣虛血瘀證療效的多因素分析?

張家成,王 鵬,李翔宇,王佳琦,李彩娣,黃 幸,孫 靜,李慶彬,常靜玲△

(1.北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700;2.甘肅醫學院,甘肅平涼 744000;3.北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京 100029)

腦梗死又稱缺血性中風,是全球第二大死亡和致殘原因[1],并且其治療和護理成本非常高。該病是由腦部供血障礙、缺氧、缺糖以及組織壞死引起的神經損傷臨床綜合征[2]。在臨床治療中,抗凝、神經保護和溶栓等內科治療措施通常被采用,特別是超早期靜脈溶栓對于恢復腦部血流和保護神經功能具有積極作用。但在臨床實踐中,往往由于治療時間窗口窄、血管內介入治療門檻高、禁忌證較多等原因導致部分患者錯過靜脈溶栓的最佳治療時間,最終可能導致腦梗死患者神經功能損傷[3-4]。因此,預防和治療腦梗死對于減輕疾病負擔具有重要意義。中醫理論認為,腦梗死的常見病機應為氣虛血瘀,氣虛久則血液運行推動力下降,導致氣病及血瘀,阻塞腦絡,最終發生中風[5]。研究表明,中醫益氣活血法可有效改善腦梗死中醫證候積分,明顯減少腦梗死病人顱內微栓子數目,促進患者神經功能恢復,提高患者生活質量[6-7]。在真實世界研究中,評價干預措施對患者臨床癥狀、生活質量、生存時間等指標的影響,是具有實際指導意義的研究方法。相比于嚴格控制變量的隨機對照試驗,真實世界研究覆蓋了更廣泛的人群,減少了選擇性偏差,能夠更好地滿足臨床實際需求,同時也為現代衛生決策對于藥物和新型設備的評價提供更為有力證據支持[8-9]。本研究基于北京中醫藥大學東直門醫院臨床病例,觀察真實診療環境下應用益氣活血法治療腦梗死氣虛血瘀證患者的臨床療效及影響因素,旨在指導臨床合理用藥及為中醫藥治療腦梗死提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 病例來源

本研究病例來源于2019年1月至2023年2月間北京中醫藥大學東直門醫院通州院區腦病科納入的226例腦梗死氣虛血瘀證患者。本研究通過北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會批準,倫理號為2023DZMEC-347。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫腦梗死診斷標準 西醫診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018版》[10]:急性起病;局灶神經功能缺損(一側面部或體無力或麻木語言障礙等),少數為全面神經功能缺損;影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續24 h以上;排除非血管性病因;腦CT/MRI排除腦出血。

1.2.2 中醫腦梗死氣虛血瘀證診斷標準 參考國家中醫藥管理局腦病急癥科研協作組起草制訂的《中風病中醫診斷療效評定標準》中風病中經絡診斷標準[11]:(1)主證:半身不遂、言語謇澀或不語、偏身感覺異常、口舌歪斜;(2)次證:頭痛、眩暈、瞳神變化、飲水發嗆、目偏不瞬、共濟失調;(3)急性起病,發病前多有誘因,常有先兆癥狀;(4)發病年齡多在40歲以上。具有主癥2個以上或1個主癥、2個次證,結合起病、誘因、先兆癥狀和年齡即可確診;不具備上述條件,結合影像學檢查結果亦可確診。

氣虛血瘀證診斷標準參照《中風病辨證診斷標準(試行)》[12]制定:(1)主證:神疲乏力或少氣懶言,語聲低怯,倦怠嗜臥,動則汗出,頭痛如刺或痛處不移,口唇紫暗;(2)次癥:心悸,面色白,大便溏稀,手足腫脹,肢痛不移;(3)舌脈:舌淡或紫暗、有瘀斑,舌體胖大,邊有齒痕,舌下脈絡瘀張青紫,脈沉細澀,或結代。中風病中經絡診斷成立的基礎上,兼見以上2項主證、2項次證,并參考舌脈即可確診。

1.3 納入標準

符合西醫學腦梗死、中醫中風病氣虛血瘀證診斷標準;急性發病(2周以內);病例數據完善,有完整入院和出院的美國國立衛生研究院卒中量表評分(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)、改良Rankin評分(Modified Rankin scale,MRS)和日常生活活動能力表評分(Barthel Index of Activities of Daily Living, BI)[13]。

1.4 排除標準

不符合上述中西醫診斷標準;發病大于2周;無法獲取完整人口學特征、診斷、用藥等病例信息者。

1.5 研究方法

本研究采用回顧性病例系列研究的方法,基于真實世界研究的理念,病例均來源于醫院注冊登記的真實數據,凡是符合入選標準使用益氣活血中藥治療的患者均作為入選對象,評價真實醫療實踐中接受中藥益氣活血法治療腦梗死的療效。本研究數據通過醫院信息管理系統(Hospital Information System, HIS)進行提取,并由兩名腦病?？漆t生對數據質量進行控制,確保數據準確無誤。

1.6 治療方法

本研究納入患者均符合腦梗死氣虛血瘀證,住院期間所有患者均使用益氣活血中藥治療,主要包括補陽還五湯和小續命湯加減兩個處方。西醫基礎治療方面,根據患者病情合并應用降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集等西藥治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 NIHSS評分 NIHSS量表常被應用于評價腦梗死后神經缺損程度,通常來說分值越高提示神經功能缺損程度越嚴重。NIHSS評分療效判定標準如下:(1)基本痊愈:NIHSS評分減少率90%～100%,病殘程度評價為0級;(2)顯著進步:NIHSS評分減少率46%～89%,病殘程度評價為1～3級;(3)進步:NIHSS評分減少率18%～45%;(4)無變化:NIHSS評分減少或增加率<18%;(5)惡化:NIHSS評分增加率≥18%;(6)死亡。

1.7.2 MRS評分 MRS評分臨床常用于評估腦卒中患者的神經功能恢復狀態,一般來說分值越高表示殘疾程度越嚴重。MRS評分療效評價標準共分為三個等級,具體如下:(1)有效:總分減少50%及以上者;(2)有效達標:總分下降至0～1分者;(3)無效:總分減少小于50%者。

1.7.3 BI評分 BI評分是一種評估患者日常生活自理能力的工具,通常用于評估中風、腦損傷、老年人和其他身體或認知障礙患者的功能狀況。BI評分包括10個日常生活活動項目,如進食、穿衣、洗澡、如廁、行走、上下樓梯等。每個項目有不同的分數,總分為100分,分數越高表示患者的自理能力越強。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

本研究最終共納入226例腦梗死氣虛血瘀證患者,其中包含131例男性(57.96%)和95例女性(42.04%);平均年齡為66.96歲,不同年齡段中,60～74歲的患者居多(49.56%),其次是≥75歲的患者(26.99%)。常見合并疾病中以高脂血癥(94.25%)、高血壓(81.86%)和糖尿病(49.12%)為多,合并用藥情況簡述、詳細病例基本資料見表1。

表1 納入病例人口學特征及合病疾病、用藥情況表(226例)

2.2 NIHSS評分、MRS評分和BI評分

表2所示為患者入院時和出院時的NIHSS評分、MRS評分和BI評分差異,患者出院時的NIHSS評分、MRS評分和BI評分均較入院時明顯改善(P<0.01)。療效評價方面,出院時NIHSS總有效率57.08%,其中基本痊愈35例(15.49%),顯著進步59例(26.11%),進步35例(15.49%),無變化84例(37.17%),惡化13例(5.75%),死亡0例;治療后MRS評分有效達標101例(44.69%),有效14例(6.19%),無效111例(49.12%)。

表2 腦梗死氣虛血瘀證患者治療前后NIHSS評分、MRS評分和BI評分比較

2.3 NIHSS評分改善的影響因素

為進一步探索影響NIHSS評分的因素,本研究將性別、年齡、合并疾病數量、合并用藥數量、基線NHISS評分作為自變量,用藥前后NIHSS評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示,NIHSS評分改善與合并疾病數量(系數=-0.49,P<0.01)呈負相關,而與合并用藥數量(系數=0.47,P=0.03)和基線NIHSS評分(系數=0.34,P<0.001)呈正相關,與年齡(系數=-0.02,P=0.11)和性別(系數=-0.14,P=0.70)無相關性,見表3。

表3 腦梗死氣虛血瘀證患者NIHSS評分改善的影響因素(226例)

2.4 MRS評分改善的影響因素

MRS評分方面,同樣將性別、年齡、合并疾病數量、合并用藥數量、基線MRS評分作為自變量,用藥前后MRS評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示,MRS評分改善與年齡(系數=-0.01,P<0.01)呈負相關,而與基線MRS評分(系數=0.22,P<0.001)呈正相關,與性別(系數=0.01,P=0.42)、合并疾病數量(系數=-0.05,P=0.36)、合并用藥數量(系數=-0.04,P=0.60)無相關性,見表4。

表4 腦梗死氣虛血瘀證患者MRS評分改善的影響因素(226例)

2.5 BI評分改善的影響因素

BI評分方面,同樣將性別、年齡、合并疾病數量、合并用藥數量、基線BI評分作為自變量,用藥前后BI評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示,BI評分改善與年齡(系數=-0.16,P=0.02)、基線BI評分(系數=-0.15,P<0.001)呈負相關,而與合并用藥數量(系數=2.38,P=0.02)呈正相關,與性別(系數=0.07,P=0.96)、合并疾病數量(系數=-1.24,P=0.10)無相關性,見表5。

表5 腦梗死氣虛血瘀證患者BI評分改善的影響因素(226例)

2.6 合并疾病對NIHSS評分療效的影響

本研究分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心房顫動、頸動脈硬化和高同型半胱氨酸血癥(合并疾病=1,不合并疾病=0)作為自變量,NIHSS評分療效(有效=1,無效=0)作為因變量進行多因素二元Logistics回歸分析。結果顯示,合并高血壓(OR=0.36,95%CI 0.16-0.77,P=0.01)影響NIHSS評分療效,而其他合并疾病對NIHSS評分療效無影響,見表6。

表6 腦梗死氣虛血瘀證患者合并疾病對NIHSS評分療效影響

2.7 合并疾病對MRS評分療效的影響

本研究分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心房顫動、頸動脈硬化和高同型半胱氨酸血癥(合并疾病=1,不合并疾病=0)作為自變量,MRS評分(有效=1,無效=0)作為因變量進行多因素二元Logistics回歸分析。結果顯示,所有合并疾病對MRS評分療效均無明顯影響,見表7。

3 討論

中醫學認為腦梗死屬于中風的范疇,最早的缺血性中風描述出現在《靈樞·刺節真邪》的“虛邪偏客于身半,其入深,內居營衛,營衛稍衰則真氣去,邪氣獨留,發為偏枯”“營氣虛則不仁,衛氣虛則不用”,指出氣虛是導致缺血性中風發病的內在基礎。后有金元醫家李杲認為中風的病因病機為“非外來風邪,乃本氣自病也……亦是形盛氣衰而如此”“中風為百病之長,乃氣血閉而不行”,并創清陽湯,開從氣虛血瘀論治中風之先河。清代王清任在《醫林改錯》中闡述氣虛與血瘀的關系,指出“元氣即虛,必不能達于血管無氣,必停留而瘀”,也為缺血性中風氣虛血瘀證的病理機制奠定基礎?，F代中醫證候學研究同樣表明氣虛血瘀證是本病常見的證候類型,如高陽等通過調查全國各地17個城市的醫院發現急性缺血性中風患者中血瘀證(51.1%)和氣虛證(33.4%)分別為第1和第3位的證候要素[14]。此外,研究顯示急性缺血性中風與血液成分改變、血管壁病變和血流動力學異常等密切相關[15],同時可顯著激活機體的免疫調節相關功能,特異性激活炎癥相關通路[16]。而益氣活血法可降低急性缺血性中風大鼠腦組織炎癥相關因子表達,減輕缺血皮質區炎癥反應和病理損傷程度,保護神經元[17-18]。治療方面,具有益氣活血功用的中藥與降壓、降糖、降脂等藥物可能具有一定協同作用,聯合使用能夠促進患者相關血液流變學指標及神經功能缺失的改善[19-20],腦梗死患者屬氣虛血瘀證者,采取中醫益氣活血法具有安全性高等優勢,同時還能顯著改善患者中醫證候評分,并提高臨床有效率[21]。

補陽還五湯出自清代王清任的《醫林改錯》,“此方治半身不遂,口眼斜,語言謇澀,口角流涎,下肢痿廢,小便頻數,遺尿不禁”[22],方由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花和桃仁組成,全方共奏益氣、活血、通絡之功效,是臨床治療中風病最為常用的方劑之一,且臨床療效確切。一項薈萃分析研究顯示,補陽還五湯用于治療腦梗死氣虛血瘀證患者,可顯著提高臨床總有效率,明顯改善神經功能、肢體運動功能和日常生活活動能力,同時不良反應率低[23]。藥理學研究還顯示補陽還五湯可通過多成分、多靶點、多通路干預腦梗死[24-25]。羅斌等[26]對近年來黃芪、紅花及其組分配伍抗腦缺血的作用機制進行總結綜述,提出黃芪、紅花作為補陽還五湯的重要組成,二者相伍比使用單味黃芪或紅花預防和治療腦缺血療效更佳。小續命湯出自《備急千金要方》[27],本方由麻黃、人參、川芎、甘草、杏仁、漢防己、桂心、防風、附子、白芍、黃芩和生姜等組成,具有益氣活血、祛風散寒、通絡等功效,本方與補陽還五湯同是治療中風病的常用方劑,且二方是益氣活血治法的代表方劑,其中小續命湯方含附子、桂心、附子等辛熱溫陽之品,更適用于氣虛血瘀兼見陽氣虧虛、寒凝經絡者。小續命湯治療腦梗死的療效同樣值得肯定,另一項薈萃分析結果顯示,與常規西醫治療比較,小續命湯能顯著提高臨床總有效率,并能改善患者NIHSS評分、BI評分和神經功能缺損評分[28]。補陽還五湯和小續命湯加減已成為我團隊臨床協定處方,雖然目前已有隨機對照試驗和Meta分析證明了兩方治療腦梗死的療效,但基于高度標準化的隨機對照試驗評價干預措施效果,獲得的結果外推性較差,因為真實臨床實踐環境往往更為復雜。所以,本研究的主要目的即是評價“真實世界”中以補陽還五湯和小續命湯為代表的益氣活血法治療腦梗死的療效。

本研究基于真實世界病例采用多因素分析腦梗死氣虛血瘀證患者運用益氣活血處方療效的影響因素。本研究納入患者年齡以60歲以上老年人居多,共占比76.55%,合并疾病中以高脂血癥(94.25%)、高血壓(81.86%)和糖尿病(49.12%)最為常見。研究結果顯示患者出院時的NIHSS評分、MRS評分和BI評分均較入院時明顯改善,差異具有統計學意義。NIHSS評分改善和BI評分改善均與合并用藥數量呈正相關,即合并用藥數量越多則神經功能情況和患者自理能力越好,提示益氣活血中藥結合常規西藥治療能夠改善患者的神經功能,改善顱內血流速度,提高其運動表現。MRS評分和BI評分的改善均與年齡呈負相關,提示患者的致殘程度及自理能力與年齡關系密切,老年腦梗死患者更容易喪失行走與獨立生活的能力,年齡越大對益氣活血治療的敏感程度越低,療效越差,這可能與老年患者氣虛血弱的生理機制有關[29]。值得注意的是NIHSS評分改善與合并疾病數量呈負相關,即患者合并疾病數量越多患者神經功能越差,其中合并高血壓尤其影響NIHSS評分療效。長期血壓增高更易導致各級腦血管內皮細胞的損傷,還會使血小板處于活化狀態,增加血小板的黏附性,從而引發血栓的形成[30-32]。作為誘發腦梗死的高危因素,高血壓可反復引起腦血管痙攣,造成血管管腔狹窄[30],需要高度重視,故在針對氣虛血瘀證患者運用益氣活血處方治療的同時還應當注意解除患者血管痙攣,可加入通絡解痙藥物以預防高血壓對治療效果產生的不良影響,有待進一步研究。本研究尚存在一定局限性,由于沒有對患者進行隨機分組和對治療過程進行控制,一些混雜因素如疾病自然病程、合并用藥及其他未知干預等干擾可能會對臨床結局產生影響,同時納入病例數相對較少,未來的研究中將進一步通過多中心、大樣本病例,基于科學的混雜因素控制方法,更好地評價真實世界中的臨床療效。