升降散加味對吉西他濱所致血小板減少癥的臨床觀察?

李志華,楊雪蓮,周熙琳,黃美琴△,倪建俐,麻志恒

(1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院,上海 202150;2.上海市浦東新區公利醫院,上海 200135)

腫瘤化療所致的血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia,CIT)為最常見的化療相關性骨髓抑制之一,可增加出血風險、延長住院時間、增加醫療費用,嚴重時可導致死亡[1]。西醫腫瘤專家們就CIT的二級預防概念和方法等形成了共識[1-2]。與此同時,中醫腫瘤專家也在不斷探索中醫藥預防CIT的有效路徑。查閱相關文獻可知,中醫多將CIT歸入“虛證”“虛勞”“血證”等范疇,并以從脾論治、從腎論治、從肝論治、從肝腎論治為大法[3]。但筆者在多年的臨床實踐中發現,CIT患者除了一般的虛證表現外,大都存在郁熱內聚、迫血妄行的癥狀,如心煩低熱、皮膚瘀斑、牙齦出血等。在此基礎上采用功能清解郁熱、涼血散瘀的升降散加味進行治療,對吉西他濱引起的CIT取得了顯著療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年12月至2020 年10月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院就診,擬吉西他濱化療的腫瘤患者60例作為研究對象,隨機分為對照組、治療組各30例。其中,對照組男性15 例,女性15 例;年齡35～65歲,平均年齡(51.58±9.75)歲;肺癌 13例,胃癌6例,直腸癌4例,乳腺癌 4例,胰腺癌3例。治療組男性16 例,女性14 例;年齡36～68歲,平均年齡(52.15±10.05)歲;肺癌 14 例,胃癌7 例,直腸癌3例,乳腺癌 4例,胰腺癌2例。2組患者年齡、性別、疾病種類比較,差異均無統計學意義,具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準

臨床病理診斷明確,擬吉西他濱方案化療者;治療前血小板(platelet,PLT)計數正常,化療后參照化療所致CIT的診斷標準[1],PLT<100×109/L者;預計生存時間≥3個月,主要器官功能基本正常,無嚴重合并癥者;卡氏生存質量評分≥80分者;能連續完成2個周期化療的患者。

1.3 排除標準

嚴重心肺功能不全,有活動性出血的患者;血液系統疾病患者;治療前經過重組人血小板生成素、重組人白介素Ⅱ等相關藥物治療者;對中藥過敏者;出現消化道、顱內等部位自發性出血傾向的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 經吉西他濱方案化療后采用西醫對癥基礎治療。吉西他濱購自江蘇豪森藥業股份有限公司,國藥準字H20030105,用藥劑量為1.0 g/m2,通過靜脈滴注于第1和第8天進行化療。對PLT降至50×109/L及以下的患者,化療結束24 h后采用注射用重組人白介素-Ⅱ(齊魯制藥有限公司產品,國藥準字S20030017)進行皮下注射,給藥劑量為300 U/kg,每日1次,當PLT恢復到>100×109/L時停藥。治療過程中如出現PLT<30×109/L的情況,將給予患者輸注血小板懸液。療程2周。

1.4.2 治療組 在對照組治療方案基礎上加服升降散加味方(僵蠶10 g,蟬蛻6 g,片姜黃6 g,生大黃3 g,水牛角30 g,仙鶴草60 g,生地黃30 g,黃精15 g,花生衣30 g)。諸藥加水后煎至 200 mL,每日1劑,分2次服用,連服14 劑,由本院藥劑科統一煎制。

1.5 觀察指標

1.5.1 PLT計數變化 記錄2組患者化療前及化療后第4、7、10、14天時PLT的變化。同時注意監測肝腎功能。

1.5.2 PLT恢復情況 記錄2組患者化療后PLT最低值及PLT低于75×109/L、100×109/L的持續時間。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

2組患者連續化療2個療程后均未出現輸注血小板病例,也未出現活動性出血病例,肝腎功能均未見異常。

2.2 治療前后PLT計數比較

化療前2組患者PLT計數比較差異無統計學意義(P>0.05);化療后2組患者PLT計數較化療前均有不同程度下降(P<0.05);治療組患者化療后PLT計數高于對照組,在化療后第7、10、14天時比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 化療前后PLT計數比較

2.3 2 治療后PLT恢復情況 治療組患者化療后PLT最低值高于對照組(P<0.05),PLT低于75×109/L、100×109/L持續時間明顯低于對照組(P<0.05),提示治療組患者PLT恢復時間較對照組明顯縮短。見表2。

表2 化療后PLT恢復情況

3 討論

CIT是腫瘤化療中最常見的不良反應之一。在當前的腫瘤化療方案中,含有吉西他濱的化療方案導致CIT的發生率最高,達36.9%[2],因此本次研究選擇采用吉西他濱化療方案的腫瘤患者為研究對象。目前臨床針對CIT的治療,西醫治療主要采用白介素-Ⅱ、輸注血小板、重組人血小板生成素等方法,其中白介素Ⅱ療程較長、價格昂貴且療效不佳;反復輸注血小板則易導致輸注無效[4-5];長期或大劑量應用重組人血小板生成素可能產生抗血小板生成素的風險[6]。以上方法在臨床應用中均達不到滿意療效。

近年來,中醫中藥防治CIT取得了較好的效果[7]。但在CIT的病機認識方面,較多偏重其“虛”的一面,多數學者將其歸為中醫學中的“虛證”或“血虛”,因此治療方法也多以“補”為主。經過長期的臨床觀察,筆者發現相當一部分CIT患者的臨床表現與“虛證”并不完全吻合,如反復低熱,皮膚瘀斑,牙齦出血,煩躁便秘,失眠多夢,舌質暗紅,脈多弦數等癥狀與中醫“郁熱”理論有關,為熱邪內郁、迫血妄行所致。由于熱郁于內,故臨床可見反復低熱;血行于外,則出現皮膚瘀斑、牙齦出血;郁熱內結、熱擾心神,故見煩躁便秘、失眠多夢。熱毒為本、體虛為標,故而出現“大實若羸狀”的癥狀表現,這與趙偉鵬等[8]的觀點不謀而合。

據考,郁熱理論萌芽于《黃帝內經》,發展于《傷寒雜病論》,在《溫病學》中得以完善[9]。后世醫家在此基礎上闡釋發揮,并在臨床廣泛應用。如《素問·調經論篇》有“上焦不通利則皮膚致密,腠理閉塞,玄府不通,衛氣不得泄越,故外熱”之論[10],并立“火郁發之”的治則。《傷寒論》第四十八條“設面色緣緣正赤者,陽氣怫郁在表,當解之熏之”,指出郁熱病機是“陽氣怫郁,氣機郁滯”[11],并強調條暢氣機在治療郁熱中的重要意義。當代溫病大家趙紹琴則始終將宣透思想貫穿于溫病和內傷雜病的治療中,旨在宣暢氣機,解除郁熱[12]。

CIT之郁熱,是為藥毒之“熱”郁于體內。朱立等[13]認為吉西他濱為“熱藥”,經靜脈滴注后,這種“熱藥”在殺滅患者體內癌細胞的同時,其“毒”也會稽留體內,使郁熱瘀滯,耗氣傷陰,導致營陰不足,出現血小板減少、皮膚斑疹等表現。此外,腫瘤患者多憂思過慮,易致氣機郁滯。因此,“熱郁”與“氣郁”相加,形成郁熱于里、血行脈外的病理變化,促使了CIT的發生。面對這種情況,治療應遵循“熱者清之,郁者散之”的原則,以清解郁熱、涼血散瘀為大法。

升降散(僵蠶、蟬蛻、片姜黃、生大黃)源自《萬病回春》中“治腫項大頭病、蝦蟆瘟病”的內府仙方。其中僵蠶為君,升清散火;蟬蛻為臣,清熱解表、宣毒透達;姜黃為佐,行氣活血解郁;大黃為使,苦寒降火。該方主要針對郁熱證而設,具有條暢氣機、宣郁散火之功。后世醫家將其廣泛用于治療內、外、婦、兒、五官、皮科等多種疾病,每獲良效[14]。近代名醫、溫病大家趙紹琴對該方極為欣賞,認為“凡有郁熱者,不論外感內傷,皆可用之”。他在治療溫熱病、血小板減少癥等病證時,靈活運用升降散加減均取得良效[15]。考慮到CIT患者既患癌癥,氣機郁滯,又有“藥毒”內郁,故在升降散的基礎上加入了仙鶴草、黃精、水牛角、花生衣等藥,旨在進一步提高療效。其中,仙鶴草又名脫力草,具收斂止血、補虛之功;花生衣能止血、散瘀、消腫;水牛角功專清熱解毒、涼血化瘀;生地黃、黃精益精填髓。諸藥結合,共奏清解郁熱,養陰散瘀之效。早期藥理研究表明,仙鶴草[16]、生地黃[17]、水牛角[18]、花生衣[19]都能升高PLT數量,起到止血的作用,而黃精具有抗腫瘤及增強機體免疫力的功能[20]。近代名醫王立三發現,在臨床大劑量應用仙鶴草可以同時提高PLT數量并減輕癌痛[21]。

本研究在綜合研讀歷代中醫文獻、深入學習前賢用藥經驗以及結合現有臨床藥理知識的基礎上,首次嘗試運用加味升降散治療吉西他濱所致CIT。研究結果顯示,治療組患者在化療后的PLT計數明顯高于對照組,尤其是在化療后的第7、10和14天;同時,治療組患者的血小板恢復速度也明顯優于對照組。本研究結果證實升降散加味方可有效防治吉西他濱所致CIT,值得臨床推廣。