基于功能MRI的神經血管耦合在中樞神經系統疾病中的研究進展

冉海峰，張體江

0 前言

人腦是維持基本生理活動和調節高級認知功能的核心器官，擁有極度活躍的代謝[1]。維持高代謝需要足夠的腦血流量（cerebral blood flow, CBF），神經元活動改變時，可直接或間接調節相應區域腦血流動力學改變，為神經電生理的快速響應提供保障，這種調節CBF 以滿足神經活動的機制被稱為神經血管耦合（neurovascular coupling, NVC）[2-3]。中樞神經系統疾病包括感染性疾病、脫髓鞘疾病、癲癇及神經退行性病變等，近年來，中樞神經系統疾病發病率逐年上升，給患者及家人帶來了沉重的負擔，而大部分疾病的病理生理機制未明、臨床表現多樣，早期診斷和干預面臨巨大挑戰。功能MRI（function MRI,fMRI）能夠無創研究疾病狀態腦功能變化，為中樞神經系統疾病的研究提供了有利條件。NVC 失耦合是多種中樞神經系統疾病重要的病理生理機制之一，利用fMRI 無創研究疾病狀態NVC 改變，有助于理解疾病病理生理機制、找到關鍵診斷指標，對于疾病的早診早治及預后改善有著極大的作用。本文通過綜述fMRI 在中樞神經系統疾病中NVC 的研究進展，以期為未來的中樞神經系統疾病研究提供新的視窗。

1 NVC結構基礎及功能

NVC的結構基礎是神經血管單元（neurovascular unit, NVU），主要由神經元、星形膠質細胞、內皮細胞、周細胞、腦微血管等組成的一個整體，調節神經活動與血流供應平衡的關鍵樞紐[4]。神經元被稱為NVC 的始動因素，具體而言即興奮性神經遞質谷氨酸到達突觸前膜引起突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體激活，鈣離子內流增加，激活胞內鈣離子依賴酶（一氧化氮合酶、環氧合酶-2），釋放一氧化氮和前列環素，使小血管擴張，血流量增加[2-4]。星形膠質細胞承擔著將神經元活動信號傳輸到局部脈管系統的任務，它們與突觸和局部微血管密切相關，將神經活動與微血管功能緊密聯系起來，谷氨酸作用于星形膠質細胞上的受體引起細胞內鈣離子濃度增加，激活磷脂酶A2 釋放花生四烯酸，分別通過環氧合酶和細胞色素p450 酶途徑產生前列腺素E2 和環氧二十碳三烯酸，引起小動脈擴張[5]，另一種可能機制是星形膠質細胞內鈣離子濃度迅速增加，激活大電導鈣激活鉀通道，引起鉀離子釋放和血管平滑肌舒張[3]。內皮細胞在神經血管信號的逆行傳遞中發揮重要作用，在血管網絡中，下游和上游血管必須協調擴張，以增加流量，同時要避免相鄰區域分支血管分流，保證神經元活動區域氧和血糖供應[3]，內皮細胞對于神經活動產生的鉀離子濃度變化極其敏感，研究發現鉀離子會引起內皮細胞產生強烈的超極化，并將這種信號逆行傳播至穿支小動脈，引起血管平滑肌松弛，擴張血管增加血流量，這種鉀離子濃度的變化并未引起毛細血管擴張，說明神經活動產生的毛細血管流量增加不是由于對局部毛細血管直徑的影響，而是與內皮細胞對神經活動信號的逆行傳遞有關[6]。平滑肌細胞和周細胞作為血管運動的效應器參與NVC 的實現，神經元、星形膠質細胞及內皮細胞產生的信號到達平滑肌和周細胞后，由其誘導血管舒張，降低血管阻力，增加血流量；平滑肌能夠對上游和下游的各種信號做出舒張或收縮的反應，調節血流量，其內在的肌源性反應可以適應血壓調節血管張力，對維持NVC的穩定起著重要作用，周細胞在血腦屏障構建中發揮了重要作用，也有研究認為其在毛細血管中參與了血管直徑的調節，參與NVC 的實現[7]。目前，NVC 機制研究尚不完全明確，但最近的研究表明，NVC 涉及神經元、星形膠質細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及周細胞之間的信息傳遞[8]，NVU 任何組成部分的損傷都會引起NVC 的改變。盡管目前一般認為NVC 的功能是大腦通過增加血流量，滿足神經元的代謝需求，也有一部分學者認為NVC還存在其他潛在功能，如為神經遞質合成提供氧氣、調節腦溫度、向神經元發送信號、穩定和優化腦血管結構等，這些潛在功能還有待進一步研究[9]。

2 fMRI基本原理

2.1 基于血氧水平依賴靜息態fMRI基本原理及主要指標

NVC 機制是血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）fMRI 的生理基礎[10]，局部神經活動增加，代謝率增加，腦血流量顯著增加，氧合血紅蛋白/去氧血紅蛋白比值的變化造成局部磁化率不均勻，最后依靠這種相應腦區信號強度變化而成像。靜息態fMRI可以將腦組織因代謝產生的血紅蛋白濃度變化以BOLD信號波動的形式間接反映腦區功能激活[11-12]，這些信號同時發生在大腦的不同區域，因其不需要受試者執行特定的任務，被廣泛應用于中樞神經系統疾病腦功能活動研究[癲癇、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）等]。靜息態fMRI 主要指標包括：低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分數低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、度中心性（degree centrality, DC）等，這些指標可反映大腦在疾病狀態下神經元活動的改變。

2.2 動脈自旋標記的基本原理

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）技術是利用動脈血中的氫質子作為內源性示蹤劑，通過射頻脈沖和梯度磁場使頸動脈血中的氫質子磁化矢量發生反轉對其進行磁性標記,經過一段時間的延遲，標記質子與組織內質子進行交換，引起組織磁化率的變化，被標記的血液流入腦組織，此時采集腦組織區域影像得到標記像，隨后在同一層面成像參數相同的情況下采集未標記腦組織區域影像作為標準圖像，標記像與標準圖像進行剪影消除實質組織的靜態信號得到腦灌注信息，可用于獲取CBF參數圖定量分析和評價CBF[13-14]，反映腦組織血液灌注情況。

3 基于fMRI的NVC在中樞神經系統疾病中的研究

隨著功能影像技術的快速發展，LIANG 等[15]首次結合ASL 與BOLD 揭示了正常人大腦中的NVC 及其與工作記憶任務的相關性，該研究基于48 名健康被試的BOLD和ASL數據，ASL表征腦血流灌注，BOLD表征神經元活動，兩者跨體素相關的值代表全腦灰質內NVC，而兩者的比值代表區域NVC，結果顯示，神經元活動與腦血流灌注具有顯著跨體素相關性。此外，當工作記憶任務負荷加重時，神經元活動與腦血流灌注的相關性更強，為無創研究疾病狀態下NVC的改變及其臨床意義提供了基礎。多項基于fMRI的研究已經表明中樞神經系統疾病存在神經元活動和腦血流灌注的改變，但這些基于單模態的研究并不能全面、敏感地反映NVC在疾病狀態下的改變，因此，利用多模態fMRI 研究中樞神經系統疾病NVC 變化對理解疾病的潛在病理生理機制具有一定意義。

3.1 視神經脊髓炎譜系疾病

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一組自身免疫介導的主要導致視神經和/或脊髓脫髓鞘和軸索損傷為特征的炎癥性中樞神經系統綜合征，血清水通道蛋白4 免疫球蛋白G 抗體（aquaporin-4 immunoglobulin G autoantibodies, AQP4-IgG）存在是其主要致病因素，也是鑒別NMOSD 與多發性硬化的主要指標[16]。NMOSD 的人群發病率為0.0003%～0.0040%，亞洲人群發病率相對稍高[17]。最初認為NMOSD是僅局限于視神經和脊髓的脫髓鞘疾病,近來的研究表明NMOSD是一種自身免疫性疾病，主要針對星形膠質細胞AQP-4，血清AQP4-IgG 一旦進入中樞神經系統，首先導致星形膠質細胞損傷，然后是粒細胞浸潤、少突膠質細胞死亡、神經元細胞死亡[16]，導致NVC 異常。SAVOLDI 等[18]使用FC 分析發現NMOSD 患者顯示的異常神經元活動主要涉及與認知功能相關的默認網絡和突顯網絡，提示這些區域的異常神經活動可能是NMOSD 認知功能減退的潛在病理機制。ZHANG等[19]基于ASL分析發現NMOSD 患者多個腦區存在CBF 改變，且變化程度更大的CBF 與更嚴重的殘疾評分相關，提示CBF 變化可能是NMOSD疾病進展的一種生物標記物。GUO等[20]等結合CBF 與ReHo 探索NMOSD 患者NVC 變化，結果顯示，NMOSD 患者全腦NVC 降低，且在頂葉、扣帶回等涉及認知功能的腦區發現了區域NVC失耦合，研究還發現區域NVC 異常降低和增加都與NMOSD 患者更嚴重的殘疾評分和認知能力下降有關。

聯合BOLD、ASL 的腦影像研究無創揭示了NMOSD患者與神經元活動變化及腦血流灌注異常有關的NVC 變化，以灌注和神經元活動減少為基礎的早期認知改變可能代表了NMOSD 對血管和神經元系統的早期有害影響，表明多模態NVC分析相較于單模態分析能夠更早更敏感地揭示疾病的臨床變化，NVC 的神經影像學研究在病變檢出、疾病嚴重程度評估等方面可能更具有臨床應用價值，也為評估NMOSD患者的臨床殘疾和認知障礙提供了潛在的影像標志物。

3.2 PD

PD 是一種與年齡相關的復雜神經退行性疾病，臨床特征包括運動癥狀（如：靜止性震顫、運動遲緩）和非運動癥狀（如：認知功能缺陷），這些臨床癥狀給患者生活造成極大困擾，嚴重降低患者生活質量[21-22]，每年新發病例在5/10 萬至35/10 萬之間，在65 歲以上人群和85 歲以上人群中的患病率分別約3%和5%，其發病率隨年齡的增長而增加[23-25]；神經病理學研究表明PD 最常累及黑質紋狀體通路，造成黑質神經元丟失，從而引起紋狀體多巴胺缺乏以及神經元內α-突觸核蛋白積累，并進一步影響皮層功能，但PD 的具體病因仍然未知[26]。基礎研究證實，神經元的丟失和神經元內α-突觸核蛋白積累及清除障礙導致NVU 結構紊亂，并且PD 患者存在腦微血管結構變化，造成大腦區域CBF 灌注不足，進而導致NVC 失耦合[26-27]；神經影像學研究方面，基于fMRI 的薈萃分析發現PD患者小腦區域神經元異常活動與運動癥狀具有相關性[28]，說明小腦神經元活動變化可能是對基底神經節功能障礙的一種代償，對于改善PD 患者運動癥狀的可能發揮關鍵作用。基于ASL 的研究發現PD患者楔前葉、后扣帶回皮層的異常CBF能夠用于區分PD 與正常對照[29]，這提示PD 的異常灌注模式可能是一種新的影像生物標志物。SHANG等[30]結合CBF與ReHo分析發現PD患者全腦NVC顯著降低，區域NVC異常主要涉及運動、認知控制的腦區，與疾病嚴重程度、認知功能減退相關，表明NVC 失耦合可能是造成PD 疾病進展的一個重要因素，為PD 的病理機制研究提供了有力支撐。SHANG 等[31]發現CBF/ReHo 相較于CBF、ReHo 具有更好的區分能力，說明基于NVC 的fMRI 研究敏感性和特異性方面更具優勢，能夠更加有效地利用fMRI 的信息，更好地反映PD 患者腦功能的改變。此外，LI 等[32]對康復治療前后PD 患者的研究發現，治療后全腦NVC 降低，右側額上回區域NVC降低與運動功能改善相關，提示區域NVC改變的腦區可能是PD 治療的潛在靶點，也說明康復治療在改善PD患者臨床癥狀、延緩病情進展中發揮了重要作用。

基于BOLD、ASL 以及二者聯合利用均能發現PD患者腦功能的異常變化，這些異常變化可能是其運動功能障礙、認知功能減退的一種客觀影像標志物，與單獨使用BOLD、ASL 的研究相比，基于二者聯合的NVC研究能夠為PD的早期診斷、預后評估提供更全面的信息。未來仍需加強病因機制探索、fMRI 多模態整合研究，以更好地理解疾病機制，提高早期診斷的準確性，并為臨床治療提供更多依據。

3.3 AD

AD 是一種以進行性認知能力下降和記憶障礙為特征的中樞神經系統退行性疾病，其神經病理學特征包括由過度磷酸化tau 蛋白組成的細胞內神經原纖維纏結，以及由淀粉樣蛋白-β（Aβ）形成的細胞外淀粉樣斑塊[33]。基礎研究發現NVC 失耦合在AD 中非常普遍，但是其具體病理生理機制仍有待進一步探索，可能與Aβ 的積聚和血腦屏障破壞有關[34-35]。神經影像學研究為AD的診斷和治療提供了寶貴的影像生物標記物，基于BOLD-fMRI 的FC 分析發現AD 與大腦活動和網絡的中斷有關，參與記憶鞏固任務的默認網絡中的后扣帶皮層/楔前葉為主要受累及的腦區[36-37]，這可能為AD 患者早期診斷、早期干預并改善AD臨床癥狀提供關鍵依據。此外，基于ASL的研究發現AD患者的后扣帶回、楔前葉、額葉和眶額皮質以及海馬等腦區存在顯著的低灌注與認知障礙與疾病進展有關[38]，提示腦灌注異常可能是AD 疾病進展的潛在相關風險因素，探索灌注異常背后的相關機制可能提高對AD 疾病進展的理解。LI 等[39]聯合BOLD 與ASL 對不同疾病階段AD（Aβ 陰性、Aβ 陽性）的NVC 分析發現Aβ 陽性AD 患者左內側顳回、顳下回的區域NVC 顯著減低，且與認知功能、AD 病理負擔之間存在相關性，提示AD 的病理進展可能是NVC 失耦合的潛在機制。

研究提示AD患者默認網絡功能活動改變可能是其認知功能減退的關鍵因素，可能為AD 的早期干預提供一定的依據；NVC 的變化與病理進展相關，提示AD 病理進展可能對NVU 的結構/功能造成了損傷，后續的研究需要進一步探索基于fMRI 的NVC 失耦合與Aβ 積聚、血腦屏障功能破壞等AD 病理機制的關聯，為疾病機制提供新的理解，并為AD 的早期診斷及干預提供可靠的神經影像依據。

3.4 癲癇

癲癇是腦內異常過度或同步的神經元活動導致神經系統功能紊亂為特征的一種慢性神經系統疾病，是臨床常見的神經系統疾病[40-41]。癲癇的發病率呈雙峰分布，兒童和老年人發病率較高，癲癇的長期發作對腦的正常結構、功能均有嚴重影響，影響癲癇患者的生活及社會交往，且癲癇發病年齡越小、癥狀控制越差的患者預后更差。然而，對于癲癇的神經病理機制仍然不清楚，基礎研究證實癲癇反復發作能夠破壞NVU 完整性，損害NVC 功能[42-43]，導致腦血流灌注與神經元活動失耦合，而NVC失耦合又會導致癲癇發作閾值減低，使癲癇發作頻率增加，這可能是癲癇耐藥的機制之一[44-45]。既往研究證實癲癇患者癲癇發作后灌注不足腦區與可能的致癇灶位置一致，而常規磁共振檢查并未發現異常[46]，表明CBF 對于致癇灶的檢出可能更敏感。對顳葉癲癇的FC研究顯示涉及語言和認知功能的腦區存在FC 異常[47]，提示這些腦區的異常神經元活動可能是顳葉癲癇認知功能改變的潛在原因。本研究團隊前期聯合ASL、靜息態fMRI研究特發性全面性癲癇NVC變化[48]，發現特發性全面性癲癇患兒全腦NVC相較于正常對照明顯降低，區域NVC 失耦合的腦區主要涉及認知和執行控制功能的腦區，其中右內側額回的區域NVC異常與癲癇患者操作智商呈負相關，而右側內側額回在單模態分析中均未表現出異常，單模態分析異常腦區則在NVC研究中得到很好的復現。表明相比于單模態的BOLD、ASL研究，基于NVC研究能更敏感更全面檢測癲癇發作的神經元活動和CBF 變化，區域NVC 失耦合可能是癲癇患兒認知功能改變的潛在相關因素。

基于BOLD、ASL 的癲癇NVC 研究能發現單模態研究無法檢測的早期改變，有效促進了癲癇病理生理機制的理解，而目前關于癲癇NVC 的fMRI 研究還很少，未來可以在進行更大樣本、更多癲癇亞型多中心研究的同時，加強多模態融合研究，以獲得更可靠的影像標志物，驗證其在不同亞型患者中的適用性，為個體化治療提供更多依據。

4 總結與展望

綜上所述，雖然基于fMRI 的NVC 在中樞神經系統疾病的研究應用不多，但其在NMOSD、PD、AD以及癲癇等疾病的研究表明，NVC 研究能更早更敏感無創性揭示腦功能異常及其與認知功能相關性。NVC 與各種疾病的病因、發病機制之間的相互關系需要更深入地探索，未來基于fMRI 的NVC 研究應注重機制探究、多模態整合、縱向研究以及個體化研究，以深入了解NVC在中樞神經系統疾病中的作用，為疾病的早診早治及預后評估提供新的思路和理論依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張體江設計本綜述的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金、貴州省高等學校智能醫學影像工程研究中心項目的基金資助；冉海峰起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本綜述的文獻；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本綜述的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。