2型糖尿病患者腦小血管疾病因素對認知功能影響的MRI特征研究進展

劉楊穎秋，苗延巍

0 前言

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。近年來，隨著我國城市化進程加快、人口老齡化加重、肥胖超重患病率上升，我國糖尿病患病率顯著增加[1]，其中90%以上為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）。認知功能減退是T2DM 腦損害的主要癥狀之一[2]。神經病理學研究表明，T2DM相關認知功能下降可能是由T2DM患者慢性高血糖狀態導致的各種形式的大血管和微血管損傷介導的[3-4]，特別是微血管損傷[5-6]。近年來，關于T2DM 患者腦小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）與認知障礙關系的研究逐步成為熱點，但國內鮮有報道，了解T2DM 患者CSVD MRI 特征及其與認知障礙的關系十分迫切。因此，本文對T2DM 患者CSVD 因素及其對認知功能影響的MRI特征研究進行逐一敘述，以期為進一步研究及臨床診治提供思路，為后續此類研究提供有關參考。

1 CSVD解剖、病理基礎與影像特征

CSVD 是對腦小血管異常引起的一系列腦組織局部病變的統稱[7]。CSVD是一種神經放射學診斷，累及的小血管包括小穿支動脈、毛細血管和小靜脈，直徑通常小于1 mm，并組成小血管網絡，在調節腦血流量（cerebral blood flow, CBF）中起著重要作用[7]。與其他器官血管網絡不同，大腦血管網絡的獨到之處在于它是嵌入在神經血管單元中的，基本功能包括：通過血腦屏障調控物質從血液進入腦實質；調節腦血流，將神經活動與CBF 耦合，以增加氧和營養物質的傳遞；維持、修復髓鞘；清除代謝產物，比如對正常細胞功能構成威脅的蛋白質等。因此，神經血管單元不僅與CSVD 有關，而且還與神經退行性疾病密切相關[8]。

早在1982 年，FISHER[9]就描述了CSVD 的病理特征，主要包括小動脈硬化、脂質透明樣變性、纖維素樣壞死、淀粉樣變性、血管周圍間隙擴大、微小動脈瘤、血腦屏障破壞、血管炎等。神經影像學的發展使得活體、無創地識別和檢測CSVD 成為可能。與大腦大血管不同，大多數腦小血管很難直接成像，因此MRI 所顯示的相關病變已被用作CSVD 的標志物。近日，國際血管改變神經影像學報告標準-2[10]（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 2, STRIVE-2）發布，將CSVD 常規MRI特征的術語做了規范化描述和定義，為CSVD 的MRI特征進一步規范評估奠定了基礎。根據STRIVE-2標準，CSVD 在常規MRI 上的主要特征包括：近期皮質下小梗死、推測為血管源性的腔隙灶、腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦皮質表面鐵沉積、皮層腦微梗死、腦萎縮。

2 T2DM患者認知障礙CSVD因素的MRI研究進展

已有研究[11]表明，與非T2DM人群相比，T2DM患者的CSVD 患病率增加。雖然其機制尚不明確，但有研究[12]表明慢性高血糖狀態引起的內皮細胞功能障礙及炎癥反應導致的血腦屏障破壞、慢性腦缺血與低灌注是其可能的機制，促進了CSVD 的發生。腦小血管又反過來參與調節許多腦生理病理等過程，包括腦血流灌注、神經血管偶聯、血腦屏障通透性和神經活動發生等，這些過程的損害可能導致神經元功能障礙、缺血和細胞凋亡[13]，進而導致了認知功能下降[14]。

2.1 近期皮質下小梗死、皮層腦微梗死及推測為血管源性的腔隙灶

近期皮質下小梗死指近期發生在穿支小動脈責任區的小梗死，好發部位為半卵圓中心、豆狀核、內囊后肢、丘腦前外側、腦干以及小腦。其MRI表現為T1WI 低信號，T2WI、液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列、擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）為高信號，直徑通常小于20 mm。在病理上可見病變小血管發生透明變性、玻璃樣變性、血管壁纖維素樣壞死、小動脈壞死等改變。隨著時間推移，近期皮質下小梗死可以演變為腔隙灶、腦白質高信號或消失，其中60%～90%的近期皮質下小梗死將轉歸為腔隙灶[15-16]。而皮層腦微梗死是指僅限于皮層的梗死灶，同樣在T1WI 上呈低信號，在T2WI 和T2 FLAIR上呈高信號，其直徑不超過4 mm[10]。一項前瞻性隊列研究[17]結果表明，皮層腦微梗死不會演變為MRI 長期可檢測到的病變，即皮層腦微梗死在動態隨訪中可能會消失。皮層腦微梗死與認知功能下降有關[18]。除了皮質下小梗死，腦深部小范圍出血灶或炎性病變也可以轉歸為腔隙灶。腔隙灶的發生部位與近期皮質下小梗死或腦微出血一致，為皮質下穿支小動脈責任區的圓形或卵圓形的腔隙，在常規MRI上腔隙灶的信號類似于腦脊液，直徑為3～15 mm。在病理上，腔隙灶區域可見不規則空泡和分散的載脂巨噬細胞填充，并可見膠質增生及纖維化。研究結果表明，T2DM 患者的近期皮質下小梗死和腔隙灶發生率與病程、年齡相關[19]。而關于T2DM 患者皮層腦微梗死的研究較少，這是由于雖然3.0 T MRI的普遍使用在一定程度上改善了皮層腦微梗死的可視化，但能實際觀測到的皮層腦微梗死仍然很少[20]。有關近期皮質下小梗死、皮層腦微梗死及腔隙灶與T2DM 患者認知功能關系的研究較少，僅有少數研究[21]表明T2DM 患者的腔隙灶負荷與血糖波動及認知障礙密切相關。但我們相信隨著超高場強MRI 的逐漸普及應用，未來一定有更多有關近期皮質下小梗死、皮層腦微梗死及腔隙灶與T2DM 患者認知功能關系的研究，進一步為T2DM患者認知功能下降機制的闡明提供影像依據。

2.2 推測為血管源性的腦白質高信號

腦白質高信號指發生在腦白質區域的大小不一的T2WI 和FLAIR 高信號、T1WI 等或低信號，信號強度取決于病變嚴重程度。在病理上，腦白質高信號區可出現灶性腦白質脫髓鞘，神經纖維密度的減少，多灶性腦白質微梗死及膠質細胞增生等變化[22]。T2DM患者發生腦白質高信號的機制可能與局部內皮細胞功能障礙、血腦屏障受損、腦血流灌注減少有關[23]。

T2DM 與腦白質高信號負擔之間關系的MRI 研究結果存在分歧。部分研究[24]認為，T2DM 患者有更大的腦白質高信號負擔，而另一些研究[25]則沒有發現T2DM 患者與對照組之間有顯著差異。造成這種分歧的原因可能是各研究所用樣本的差異。有研究[26]表明，在T2DM 患者人群中，相較于男性患者，女性患者具有更大的腦白質高信號體積，提示腦白質高信號的發展可能涉及不同的病理機制，有待進一步對不同人群進行更細致的研究。且一項為期5 年的隊列研究[27]（針對基線水平為近期診斷出T2DM 的患者）結果顯示，與對照組相比，T2DM 患者在基線和隨訪時的腦白質高信號體積進展相似。這可能是由于在后者的隊列研究中T2DM患者在確診后不久就被登記納入研究，而腦白質高信號可能是在疾病的后期（即5 年隨訪后）進展得更快[27]。在T2DM 患者中，腦白質高信號還表現出了區域異質性，相較于其他區域，T2DM 患者的深部腦白質病變更嚴重[28]。另外，T2DM 患者的腦白質高信號的體積與高水平的血糖變異有關[29]。這是由于血糖波動能引起氧化應激，相比持續高血糖，急性的血糖變化更能觸動氧化應激反應的發生，進一步損害內皮細胞功能。腦白質高信號負擔與T2DM患者認知功能下降密切相關[4,29]，且主要表現為記憶力下降、信息處理速度下降、執行功能受損[30-33]。因此，有必要進行進一步的研究，以深入了解腦白質損傷在T2DM患者認知功能下降發展中的潛在作用。

擴散張量成像能早期發現腦白質微結構損傷，有許多研究都描述了T2DM 患者腦白質微結構的變化，特別是顳葉和額葉的腦白質[34-36]，具體來說，T2DM患者腦白質區的各向異性分數降低，平均擴散系數升高。各向異性分數和平均擴散系數對腦白質微結構變化高度敏感，這提示T2DM 患者的腦白質微結構完整性的損害先于腦白質高信號出現，并表明T2DM患者腦白質區存在腦白質密度減低、脫髓鞘改變。有關T2DM 患者大腦平均擴散系數的研究結果表明，T2DM 患者的小腦、腦島、額葉和前額葉皮質、扣帶回和舌回的平均擴散系數升高，并與認知功能下降有關[37]。因此，擴散張量成像可能是研究T2DM 患者腦白質微結構與認知障礙之間關系的有價值的影像手段。但目前關于T2DM患者認知障礙的擴散張量成像研究的樣本量均較小，未來可以有更大樣本量的研究來確定擴散張量成像對T2DM患者認知障礙的早期診斷價值和臨床效能。另外，目前已經有了更高階的擴散模型用于研究腦白質微觀結構，包括擴散峰度成像、神經突定向擴散和密度成像等，未來可以利用這些高階擴散模型對T2DM患者認知障礙相關的腦白質微結構損害進行進一步研究。

2.3 血管周圍間隙

血管周圍間隙指血管穿過腦實質時沿血管典型路線的充滿組織間液的間隙。在常規MRI上，T2WI呈高信號，T1WI和FLAIR呈低信號，直徑通常小于3 mm。當血管周圍間隙擴大到一定程度時，可被MRI 清晰顯影，并被定義為血管周圍間隙擴大。血管周圍間隙被認為是腦內類淋巴系統的一部分，參與腦局部免疫調節。血管周圍間隙的功能失調可能會影響間質液的引流，影響組織中的代謝產物清除[22]，進而代謝產物在血管周圍間隙內蓄積，形成血管周圍間隙擴大。通常，在所有年齡段的人群均可見少量血管周圍間隙擴大，且隨著年齡增長，血管周圍間隙擴大的出現率會增加[38]。研究[39]認為血管周圍間隙擴大負擔加重與神經退行性疾病有關，且其出現先于腦白質高信號。T2DM 患者發生血管周圍間隙擴大的機制可能是腦小血管的通透性改變和周圍組織間液的回流[38]。

T2DM 患者的血管周圍間隙擴大表現出了區域異質性，有研究表明，半卵圓中心和海馬區血管周圍間隙擴大的嚴重程度與T2DM 具有獨立相關性[38]，而其他區域的血管周圍間隙擴大則沒有顯示出差異性。CHOI 等[40]的研究認為基底節區血管周圍間隙擴大嚴重程度與T2DM 認知能力下降相關，并認為基底節血管周圍間隙擴大的嚴重程度可能是導致大腦認知障礙的早期病理生理過程的新標志物。總的來說，目前關于T2DM患者血管周圍間隙和認知障礙關系的研究并不多，但考慮到血管周圍間隙的特殊功能，利用血管周圍間隙擴大的嚴重程度評估T2DM患者認知障礙的前景可觀，未來應更進一步探究T2DM 患者發生認知障礙過程中血管周圍間隙起到的作用，同時為臨床評估提供影像學標志物。

2.4 腦微出血及腦皮質表面鐵沉積

腦微出血指在順磁敏感MRI 序列，如T2*梯度回波序列和磁敏感加權成像上可見的小病變，而在FLAIR、T1WI和T2WI序列中未見顯示，常見于皮質-皮質下交界區、深部灰質、腦干和小腦白質等區域[41]，呈圓形或卵圓形，通常直徑為2～5 mm，最大可達10 mm。在病理上，腦微出血的血管周圍可見新鮮的紅細胞或含鐵血黃素顆粒沉積，或可見吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞[22]，這可能與以前的血細胞通過血管滲漏有關，提示有腦內腦微出血的患者存在血腦屏障功能受損。既往研究[42]表明，在無認知障礙的中青年人群中，T2DM 患者的腦內腦微出血患病率明顯高于對照組。

腦皮質表面鐵沉積是指血液分解產物含鐵血黃素局限在蛛網膜下腔、軟腦膜或大腦皮層表面而形成的線樣沉積物，在T2*梯度回波序列和磁敏感加權成像序列上呈線樣低信號，可能局限于一個腦回和鄰近腦溝，也可以廣泛地影響幾個大腦區域[10]。腦皮質表面鐵沉積被證明是淀粉樣腦血管病的一個重要特征，而且與未來顱內出血風險和認知障礙等相關[43]。但目前關于腦腦皮質表面鐵沉積和T2DM 關系的研究較少。

2.5 腦萎縮

研究[44]表明，T2DM 患者存在腦體積減小。但對于T2DM 患者腦萎縮區域的研究結果不盡相同，一些研究[45]認為T2DM 患者更多表現出皮質和皮質下萎縮，如海馬、顳葉和扣帶回皮層、額葉皮層等區域。而另一些研究[46]則認為T2DM 患者腦組織丟失最明顯的表現為腦室系統加速擴大，即T2DM 相關的腦萎縮在腦室周圍區域最為明顯，如皮質下核團或腦白質區域。這可能是由于T2DM導致腦萎縮的病理過程是異質性的，神經元丟失、膠質細胞和軸突的丟失、腦白質稀疏和萎縮、動脈硬化和膠質增生都可能導致腦體積的改變。腦萎縮對T2DM發生認知障礙有明確的介導作用[46]。海馬是認知相關結構的重要組成部分。最近的一項針對海馬不對稱性及其與T2DM認知能力下降關系的研究[47]發現，T2DM 患者的海馬萎縮存在不對稱性，右側海馬萎縮更明顯，導致了T2DM患者的認知能力下降。腦萎縮的MRI分析方法可靠、可重復性高，為T2DM 患者的認知障礙提供了客觀的影像學依據。為了更好地了解T2DM患者腦萎縮的病理過程及其與認知障礙之間的關系，應將影像學和組織病理學檢查結合起來。

2.6 CSVD總負擔

對于CSVD 而言，任何單一MRI 影像標志物的診斷特異性均較低，但將多個MRI影像標志物結合則能極大地提高診斷特異性[22]。STAALS 等[48]學者提出的CSVD 總負荷評分表納入了腔隙灶分級、腦白質高信號分級、血管周圍間隙擴大評分及腦微出血分級這四項最典型的CSVD 影像學表現，進行分級或評分。TENG等[49]的研究表明，不同的CSVD影像學標志物，尤其是CSVD 總負荷評分與T2DM 患者認知障礙風險增加有關。另外，在一項針對無認知障礙中青年T2DM患者的研究[11]中，T2DM 患者較正常對照組CSVD 總負荷評分顯著增加，而各分項MRI指標無顯著差異。這表明CSVD 總負擔評分較各分項MRI 指標更能反映腦內CSVD 狀況，并提示了腦微循環障礙在T2DM 進展的早期就已經發生了，這可能會損害中青年T2DM 患者的工作能力、日常生活能力，導致未來不良的臨床結果，對社會生產力產生重大的影響。因此，對于中青年T2DM 患者應盡早制訂有利的治療方案，預防或延緩認知障礙的出現。

CSVD 總負擔評分提供了一種便捷、有效的視覺評估方法，有助于臨床快速地掌握個體的CSVD負擔，但其仍然是一種有主觀因素存在的評分方法，因此，急需開發更加客觀的工具對CSVD 負擔情況進行評估。

3 CSVD MRI特征的影像組學研究進展

近年來，隨著人工智能技術的蓬勃發展，影像組學方法也已逐步應用于CSVD 上，對CSVD MRI 征象進行自動檢測和量化分析，特別是對于腦白質高信號、腦微出血等病灶的檢測算法已達到很高的準確性[7]。TOZER 等[50]的研究發現CSVD 患者與正常對照組的部分紋理特征存在顯著差異，并與腦白質高信號體積、腔隙灶數目以及腦體積高度相關，且這些紋理參數與CSVD患者的認知功能密切相關。一些利用影像組學機器學習方法預測腦白質高信號進展的縱向研究[51-52]結果表明，影像組學可以作為預測腦白質高信號進展的非侵入性方法，最佳模型在訓練和測試組中的ROC 曲線下面積達到了0.967（95%置信區間：0.831～0.999）和0.954（95% 置 信 區 間：0.876～0.989）。基于深度學習的自動分割方法可以將大腦分割為幾十、上百個區域，并為腦精細結構的分析提供定量數據。FENG 等[53]的研究發現，與正常對照組相比，阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者的海馬亞區紋理特征出現異常，尤其是在海馬尾，海馬紋理特征鑒別正常對照組和阿爾茨海默病患者的準確率達到了86.75%，表明海馬紋理是早期檢測阿爾茨海默病和輕度認知障礙的有潛力的神經影像生物標志物。總之，影像組學作為一種新興的技術，有望在多中心、大樣本、多模態的研究中發揮重要的作用。雖然目前影像組學在T2DM 相關CSVD 和認知障礙中的研究還鮮有報道，但基于多模態的T2DM 患者CSVD 相關認知障的個體化預測模型無疑具有廣闊前景。

4 總結與展望

CSVD 更多的是通過MRI 顯示相關病變，雖然STRIVE 標準已經盡力地描述CSVD MRI 特征，然而，CSVD 仍然存在常規MRI 無法檢測到的病變，如MRI 顯示正常，而尸檢能觀察到的皮質下微梗死、腦白質髓鞘密度減低網狀結構疏松等改變。這表明MRI 可見的腦白質高信號可能只是“冰山一角”，腦白質的慢性缺血區遠比出現腦白質高信號的區域更廣泛。但隨著神經放射學的發展，更高級的設備、更先進的序列、更有效的方法都已經或將逐步應用于T2DM 和CSVD 領域，如高場磁共振能更清晰地直接顯示部分腦小血管和微梗死，擴散張量成像、磁敏感加權成像、動脈自旋標記、磁共振血氧水平依賴等先進序列能早期顯示腦白質微結構變化、微出血灶、腦血流灌注情況。

綜上所述，T2DM 患者的認知障礙與CSVD 密切相關，然而其復雜的機制和相互作用還不明確，當前部分研究結論不一致，一些新技術、新方法還有待應用。深入研究CSVD 是如何影響T2DM 患者認知功能的機制，對于早期發現T2DM患者腦部損害、早期干預減輕T2DM 患者的CSVD 負擔、預防或減緩認知功能下降有重要意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：苗延巍設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得國家自然科學基金項目資金資助；劉楊穎秋起草和撰寫稿件，獲取和分析本研究文獻。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。