滋陰地黃湯治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究

楊艷 梅子寒 王煒 劉和忠

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)是視力喪失的主要原因[1]。AMD病因復(fù)雜,高血壓、吸煙、飲食等全身因素或黃斑色素紊亂、軟性玻璃膜疣等眼局部因素都可能與該病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。AMD可分為干性和濕性(wAMD),盡管wAMD臨床發(fā)病率15%左右,但在AMD中其致盲率高達(dá)90%[2],因此,臨床十分重視對(duì)wAMD的預(yù)防和治療。wAMD西醫(yī)治療有經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、微脈沖激光、光動(dòng)力療法以及抗VEGF治療等,其中又以抗VEGF為wAMD的常用手段[3-4],但抗VEGF藥物存在半衰期短、復(fù)發(fā)率較高等不足。因此,能夠找到一種有效發(fā)揮治療作用且價(jià)格低廉的藥物具有重要意義。wAMD屬中醫(yī)學(xué)“視瞻昏渺”、“瞳神絡(luò)病”等范疇,祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病多由肝血不足、腎精虧虛所致[5],以補(bǔ)益肝腎為治則,筆者以此擬定滋陰地黃湯并用于wAMD的臨床治療,現(xiàn)將治療效果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性地選取2018年6月至2022年8月南京市中心醫(yī)院眼科收治的60例(60只眼)wAMD患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷:參照文獻(xiàn)[6],并經(jīng)吲哚青綠脈絡(luò)膜血管造影確診;(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[7]肝腎虧虛:視力下降、視物變形,咽干口燥、腰膝酸軟、頭暈健忘、耳鳴目眩、失眠多夢(mèng),舌紅少苔,脈細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料完整,且患者均知情并同意參與研究;(2)無(wú)眼部用藥禁忌癥或中藥過(guò)敏者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)除基礎(chǔ)疾病外,合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、近視性黃斑變性等其他眼部疾病;(2)既往眼部激光、手術(shù)史;(3)合并肝腎功能損傷、惡性高血壓等疾病;(4)嚴(yán)重藥物或酒精依賴(lài)者;(5)同時(shí)參與其他研究者。按照簡(jiǎn)單數(shù)字隨機(jī)表法隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組,各30例。對(duì)照組男19例、女11例,年齡(65.80±5.68)歲,脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)分型,典型性9例、隱匿性21例,眼別,左眼14例、右眼16例。觀察組男21例、女9例,年齡(66.73±5.91)歲,CNV分型,典型性10例、隱匿性20例,眼別,左眼13例、右眼17例。兩組患者性別、年齡、CNV分型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具可比性。本研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言,患者均知情并簽署知情同意書(shū)(經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理號(hào)2020SEZ-003)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予康柏西普(生產(chǎn)廠家:成都康弘生物科技有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)/生產(chǎn)許可證號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012;生產(chǎn)規(guī)格:10 mg/ml、0.2 ml/支)玻璃體腔注射治療,注射前72 h給予左氧氟沙星滴眼液(生產(chǎn)廠家:蘇州工業(yè)園區(qū)天龍制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)/生產(chǎn)許可證號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20173405;生產(chǎn)規(guī)格:0.488%、5 mL、24.4 mg)滴眼,4次/d;常規(guī)消毒鋪巾后于患眼角膜緣后3.5～4.0 mm處經(jīng)睫狀體平坦部進(jìn)針注入0.5 mg/0.05 mL康柏西普,加用左氧氟沙星眼用凝膠(生產(chǎn)廠家:湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)/生產(chǎn)許可證號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20040234;生產(chǎn)規(guī)格:5 g)后無(wú)菌紗布包扎,術(shù)后給予醋酸潑尼松龍滴眼液[生產(chǎn)廠家:Allergan Pharmaceuticals Ireland;批準(zhǔn)文號(hào)/生產(chǎn)許可證號(hào):H20171243) ;生產(chǎn)規(guī)格:50 mg/5 mL]、左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼1周;康柏西普1次/月、連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上于首次康柏西普治療時(shí)起加用滋陰地黃湯,組方:生地黃65 g、熟地黃50 g、柴胡24 g、酒當(dāng)歸15 g、黃芩15 g、地骨皮9 g、黃連9 g、天冬9 g、五味子9 g、人參6 g、枳殼6 g、炙甘草6 g,加水煎煮400 mL,分早晚兩次溫服,每次200 mL,以上藥材均由江蘇省第二中醫(yī)院中藥房提供并代為煎煮,持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)最佳矯正視力(bestcorrectedvisualacuity,BCVA):采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表并轉(zhuǎn)換成最小分辨角logMAR視力,對(duì)兩組患者治療前、治療1周、治療3個(gè)月的BCVA進(jìn)行評(píng)價(jià)。(2)黃斑中心視網(wǎng)膜凹厚度(centralfovealthickness,CFT)。(3)血清指標(biāo)。采集兩組患者治療前、治療3個(gè)月的血清標(biāo)本,采用ELISA檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)、轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)水平并比較。(4)不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),并比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組BCVA比較

兩組患者BCVA重復(fù)測(cè)量方差結(jié)果顯示,時(shí)間因素、組別因素及組別與試點(diǎn)交互作用均對(duì)患者BCVA存在影響(P均<0.05)。兩組患者治療3個(gè)月logMAR視力均低于治療前、治療1個(gè)周(P均<0.05);兩組患者治療前l(fā)ogMAR視力比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1周、治療3個(gè)月觀察組logMAR視力均低于對(duì)照組(P均<0.05)。詳表1。

表1 兩組患者BCVA比較

2.2 兩組CFT比較

兩組患者CFT重復(fù)測(cè)量方差結(jié)果顯示,時(shí)間因素、組別因素及組別與試點(diǎn)交互作用均對(duì)患者CFT存在影響(P均<0.05)。兩組患者治療3個(gè)月CFT均低于治療前、治療1周(P均<0.05);治療1周、治療3個(gè)月觀察組CFT均低于對(duì)照組(P均<0.05)。詳表2。

表2 兩組患者CFT比較

2.3 兩組血清指標(biāo)比較

兩組患者治療3個(gè)月VEGF、TGF-β1均低于治療前(P均<0.05)。治療前,兩組VEGF、TGF-β1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組VEGF、TGF-β1均低于對(duì)照組(P均<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組血清指標(biāo)比較

2.4 安全性

觀察組在治療過(guò)程中出現(xiàn)1例結(jié)膜充血,對(duì)照組出現(xiàn)2例結(jié)膜充血。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.33% vs 6.67%,χ2=0.351,P=0.554)。

3 討論

wAMD是年齡相關(guān)性黃斑變性的重要分型,其病理性新生血管繼而引發(fā)網(wǎng)膜滲出、出血、脫離、機(jī)化及瘢痕等繁雜的一系列病理變化[8]。一般情況下,視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成促進(jìn)因子與抑制因子之間保持著動(dòng)態(tài)平衡,但在全身因素或(和)眼局部因素下這種平衡打破致使脈絡(luò)膜新生血管異常生長(zhǎng)將穿透脈絡(luò)膜、Bruch膜,出現(xiàn)滲出、出血等改變,引發(fā)系列繼發(fā)性病理改變[9]。同時(shí),視網(wǎng)膜受損區(qū)域在炎性浸潤(rùn)下,產(chǎn)生具有活性的TGF-β1,TGF-β1與受體結(jié)合通過(guò)TGF-β/Smads信號(hào)通路刺激膠原纖維分泌致使損傷區(qū)域纖維瘢痕化[10]。wAMD導(dǎo)致患者視力、視覺(jué)質(zhì)量嚴(yán)重受損,致使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。受我國(guó)人口結(jié)構(gòu)、臨床診療技術(shù)的發(fā)展及糖尿病、高血壓等代謝疾病的流行,wAMD的臨床檢出率日趨增長(zhǎng),在此背景下,wAMD將造成重大社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),如何高效治療該病也成為臨床醫(yī)師關(guān)注重點(diǎn)。基于wAMD的發(fā)生機(jī)制,臨床常采取抗VEGF治療該病?？蛋匚髌諡槲覈?guó)自主研發(fā)的單克隆抗體藥物,其與VEGF具有較高的親和力,同時(shí)可阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placentagrowthfactor,PIGF)等因子達(dá)到治療wAMD的目的[11],又因康柏西普可通過(guò)與VEGF結(jié)合無(wú)活性復(fù)合物、胞飲作用而蛋白水解,具有一定的安全性,因此,臨床上可用于治療新生血管性青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管瘤等多種眼科疾病。本研究顯示,兩組患者治療后BCVA、CFT均得到改善,且治療后血清VEGF、TGF-β1水平均低于治療前,且對(duì)照組患者治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),表明康柏西普治療wAMD的有效性及安全性。但應(yīng)用抗VEGF藥物需要長(zhǎng)期維持wAMD患者視力穩(wěn)定或改善其治療費(fèi)用較大,此外,長(zhǎng)期持續(xù)、合理的治療方案受患者依從性影響,因此,需要能提高wAMD的治療效果又相對(duì)低廉的治療手段是患者和臨床醫(yī)師關(guān)注的一大重點(diǎn)。

中醫(yī)并無(wú)wAMD一名,按其臨床表現(xiàn)可歸屬于“視直如曲”、“視瞻昏渺”等范疇、認(rèn)為該病與肝腎虧虛密切相關(guān),概因臟腑功能減退,或肝腎陰虛,不能制約陽(yáng)氣,虛火上炎,灼傷目絡(luò),或脾虛氣弱,不能攝血致眼底網(wǎng)膜下新生血管,甚至可見(jiàn)其周?chē)鲅?或見(jiàn)脾失健運(yùn),不能運(yùn)化水濕,以致水濕聚而生痰,痰濕上泛,積聚于目,可見(jiàn)眼底黃斑水腫、滲出等癥。治療上多以滋補(bǔ)肝腎、降火止血、補(bǔ)氣攝血、行瘀消滯、補(bǔ)氣健脾、燥濕化痰為主,本研究以肝腎陰虛型wAMD為研究對(duì)象,以滋陰降火,行瘀消滯為治療原則,方用滋陰地黃湯加減,方中取用大量生地、熟地為君藥,滋補(bǔ)肝腎、填精益髓,同時(shí)清虛熱,降虛火以涼血止血,當(dāng)歸補(bǔ)血,酒用加強(qiáng)活血之力,柴胡行氣疏肝,使補(bǔ)而不滯,合用為臣藥,以行瘀消滯,佐以枳殼理氣行滯,黃芩、黃連清熱瀉火,兼以燥濕,使滋而不膩,天冬養(yǎng)陰生津潤(rùn)燥,地骨皮增強(qiáng)生地降虛火之力,考慮患者多年高體虛,脾氣虛弱,亦可致氣不攝血,故酌加人參大補(bǔ)元?dú)狻⑸蝠B(yǎng)血,五味子益氣生津,兼之收斂止血,炙甘草調(diào)和諸藥,共奏滋補(bǔ)肝腎、行氣消滯、活血消瘀之功。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí):地黃多糖可通過(guò)NLRP3/caspase-1信號(hào)通路保護(hù)人晶狀體上皮細(xì)胞[12];柴胡皂苷D、黃芩苷均可調(diào)節(jié)VEGF及炎性因子減輕視網(wǎng)膜微血管滲透性以達(dá)到保護(hù)大鼠視網(wǎng)膜的效果[13-14],當(dāng)歸多糖可作用于Nrf2/HO-1通路以改善大鼠視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后VEGF、TGF-β1均低于對(duì)照組,提示,滋陰地黃湯可作用于VEGF、TGF-β1等細(xì)胞因子以改善其臨床治療效果。本研究觀察滋陰地黃湯聯(lián)合治療能通過(guò)作用于VEGF、TGF-β1等細(xì)胞因子提高臨床治療效果,但也存在一定的局限性:盡管臨床已有許多治療手段可以緩解或者改善wAMD的臨床癥狀,但wAMD干預(yù)后存在較高復(fù)發(fā)率,經(jīng)抗VEGF治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)率在74%以上[16],受患者流動(dòng)性較大、觀察時(shí)間較長(zhǎng)等影響,本研究未能收集兩組患者復(fù)發(fā)等資料并分析,有待于后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述,滋陰地黃湯聯(lián)合康柏西普可降低血清VEGF、TGF-β1水平,提高wAMD的治療效果,且安全性可靠。