中醫藥調節Th1/Th2免疫失衡治療變應性鼻炎的研究進展

羅紅平 田理

變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是鼻黏膜非感染性炎癥性疾病[1]。AR主要誘因為1型輔助性T細胞(T helper type 1, Th1)和2型輔助性T細胞(T helper type 2, Th2)的分化失衡[2]。據調查,AR影響了全球10%～40%的人口[3],已然成為全球性健康問題。藥物治療和變應原免疫治療是現代醫學治療AR的主要方式,可改善患者病情,提高患者生活質量,但難以實現對AR癥狀的完全控制和治愈[4]。中醫藥可通過調節AR所致Th1/Th2失衡狀態,減輕Th2介導的嗜酸性粒細胞(eosinophil, EOS)和肥大細胞(mast cell, MC)在鼻黏膜的過度浸潤,同時減少鼻黏膜中MC釋放以組胺(histamine, HA)為主的活性介質,從而抑制炎癥,保護鼻黏膜,達到治療AR目的[5]?；诖?本文從該角度出發,對近年來中藥單體、單味中藥和中醫經典復方通過糾正Th1/Th2免疫失衡治療AR作用機制進行綜述,以期為中醫藥防治AR提供理論支持和科學依據。

1 AR的發病機制

特應性個體吸入變應原后,抗原提呈細胞(anti-gen-presenting cells, APC)將變應原加工成抗原肽并傳遞給初始CD4+T細胞(Na?ve CD4+T cell, Th0),在白細胞介素-4(interleukin-4, IL-4)誘導下,Th0的分化向Th2發生偏移,Th1分化被抑制,Th2釋放Th2型細胞因子,包括IL-4、白細胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、白細胞介素-13(interleukin -13,IL-13)等,IL-4、IL-13誘導B細胞產生特異性IgE抗體(specific IgE, sIgE),sIgE以其Fc段與MC表面的IgE受體(FcεR Ⅰ)結合,形成致敏MC,使機體處于致敏狀態,當特應性個體吸入相同變應原后,該變應原激活錨定于MC表面的sIgE,引起MC釋放大量以HA為主的炎性介質,在鼻黏膜引起Ⅰ型變態反應[6]。在此期間,Th2持續釋放的IL-5還可以促使EOS等炎癥細胞浸潤鼻黏膜,引起鼻黏膜組織發生病理改變[7]。綜上,AR是鼻黏膜Th2免疫反應占優勢的變態反應性疾病,與Th1/Th2分化和細胞因子分泌失衡密切相關。

2 Th1/Th2的分化和相關細胞因子的作用

2.1 Th1/Th2的分化

Th0的分化需要相關細胞因子和轉錄因子參與,并且Th0分化的方向由轉錄因子和轉錄的基因決定,白細胞介素-12(interleukin-12, IL-12)、干擾素γ( interferon γ, IFN-γ)促使Th0高度表達T-box轉錄因子(T-bet)和轉錄激活因子4(STAT-4)并將其分化成為Th1;IL-4促使Th0高度表達GATA結合蛋白3(GATA-3)和轉錄激活因子6(STAT-6)并將其分化為Th2,因上述細胞因子間存在交叉抑制,轉錄因子間存在交叉調節,導致Th1/Th2分化過程中會相互抑制[8]。除上述細胞因子和轉錄因子以外,白細胞介素-2(interleukin-2, IL-2)、核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)、STAT家族(如STAT5)等可通過非經典途徑參與Th2細胞分化[9]。白細胞介素-18(interleukin-18, IL-18)協同誘導IFN-γ參與Th1細胞的分化[10]。

2.2 Th1細胞因子及作用

Th1主要分泌 IFN-γ、IL-2等細胞因子[11]。Th1產生的IFN-γ是巨噬細胞活化所必須的細胞因子,可增強吞噬細胞吞噬和殺傷病原體的能力,它不僅能促進免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)的生成,還能夠抑制IL-4誘導IgE的合成[10]。IL-2可刺激效應T淋巴細胞(effector T cells, Teffs)和記憶T淋巴細胞(memory T cells)來促進免疫反應,可支持Foxp3+調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)的分化以維持其穩態,并通過Treg細胞調節免疫耐受[12]。IL-12還可誘導Th1細胞分化的同時抑制Th2細胞的產生,增強Th1細胞型免疫應答[13]。綜上,Th1主要分泌IFN-γ、IL-2等細胞因子,其通過調節細胞免疫、介導細胞免疫應答等方式參與AR的轉歸。

2.3 Th2細胞因子及作用

Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細胞因子[14]。IL-4和IL-13主要通過STAT6信號通路作用于B細胞、EOS、MC等來發揮作用[15]。IL-4可驅動IgE和IgG4類免疫球蛋白類別轉換,IL-4和IL-13促進B細胞增殖和IgE的合成、促進血管細胞黏附分子表達,以及誘導EOS和MC活化等[16]。此外,IL-13還有助于EOS遷移、粘液腺增生和粘液分泌[17]。IL-5是EOS刺激、成熟和存活的關鍵細胞因子,可使鼻黏膜EOS增多[18]。IL-6可誘導轉錄激活因子3(STAT3)活化,促進漿細胞發育和免疫球蛋白的分泌,激活NF-κB通路,促進Th0向Th2分化,抑制Th1分化,降低Th1細胞比例和抗炎因子的表達[19]。綜上,Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13,以輔助體液免疫的方式在AR的發病機制中發揮著重要作用。

3 中醫對AR的認識

AR屬中醫學“鼻鼽”范疇,肺、脾、腎三臟虛損是其核心病機[20]?！吨T病源候論·卷二十九》:“肺氣通于鼻,其臟有冷,冷隨氣入,乘于鼻故使津涕不能自收。”指出肺受寒邪,宣降失司,致鼻竅不利,涕不自收,發為鼻鼽。《素問·玉機真臟論》:“脾為孤臟,……其不及,則令人九竅不通。”指出脾氣虛則精微不能上達鼻竅,鼻竅失養,而致鼻塞?！端貑枴り庩枒蟠笳摗?“年六十,陰痿,氣大衰,九竅不利,下虛上實,涕泣俱出矣。”指出了腎虛可導致鼻涕失制。由此可見,古代醫家對鼻鼽發病機理的深刻認識,為中醫藥治療鼻鼽奠定了深厚的理論基礎。

4 中藥單體、單味中藥及中藥復方治療AR的作用機制

4.1 中藥單體

4.1.1槲皮素 Yoshihito Tanaka等[21]使用5.0μM槲皮素干預含有IL-4的CD4+T分化細胞發現,槲皮素可顯著抑制CD4+T細胞產生IL-5和IL-13的能力,同時解除了IL-4抑制CD4+T細胞產生IFN-γ的作用,其機制是通過抑制轉錄因子NF-κB和STAT6的激活和IL-5和IL-13的mRNA的表達來實現的,證實槲皮素具有調節免疫應答,抑制Th2細胞因子,減弱過敏性免疫反應的作用。

4.1.2防風多糖 耿玉梅等[22]發現防風多糖可治療OVA致敏AR大鼠,改善AR大鼠鼻部癥狀,下調AR大鼠血清中IL-4、TNF-α和IL-5含量,上調AR大鼠血清中IFN-γ和IL-12含量,證實了防風多糖可通過糾正OVA致敏AR過程中Th1/Th2的免疫失衡,達到其治療AR的目的。

4.1.3木犀草素 Jinhui Dong等[23]使用木犀草素以腹腔注射的方式干預OVA致敏AR大鼠模型,發現木犀草素可減輕AR大鼠鼻部癥狀,抑制大鼠鼻黏膜上皮增生、EOS浸潤、腺體增生等病理學改變,下調大鼠血清中IL-4、IL-5和IL-13水平,上調血清中IFN-γ和IL-2水平;同時使用脂多糖(Toll樣受體4,TLR4激活劑)干預后,木犀草素同樣能糾正AR大鼠鼻黏膜狀態,抑制TLR4和NF-κB蛋白水平,證實了木犀草素可通過抑制TLR4/NF-κB通路異常激活,促進Th1細胞分化,糾正Th1/Th2失衡,以實現治療AR的作用。

4.2 單味中藥

4.2.1金銀花 Bin Lin等[24]使用金銀花提取物灌胃OVA致敏AR小鼠,發現金銀花提取物可緩解小鼠鼻部癥狀,減輕鼻黏膜損傷,上調鼻黏膜組織中Foxp3和 T-bet的水平,下調轉錄激活因子3(STAT-3)和GATA-3的蛋白水平,降低血清IgE、HA水平和小鼠鼻灌洗液中IL-4和IL-17水平,上調 IL-2和IFN-γ水平,證實了金銀花提取物可通過提高AR小鼠鼻黏膜T-bet/GATA-3蛋白比例,誘導Th1細胞優勢分化,恢復Th1/Th2失衡狀態,達到治療AR的目的。

4.2.2砂仁 Yanjing Fan等[25]使用砂仁乙醇提取物口服給藥干預經OVA誘導的AR小鼠模型,結果顯示,小鼠鼻部癥狀減輕,血清中OVA-sIgE、IgG和HA含量降低,鼻灌洗液中IL-4、IL-5和EOS含量下調,肺組織NF-κB信號通路相關蛋白(NF-κB、p-NF-κB、p-IκB)含量降低,而鼻黏膜灌洗液中IL-12、IFN-γ水平上調,表明砂仁提取物可能通過抑制NF-κB通路平衡Th1/Th2比例,發揮抗炎作用來治療AR。

4.3 中藥復方

4.3.1玉屏風散 林甦等[26]使用玉屏風散干預OVA致敏AR大鼠,結果發現,大鼠鼻部癥狀以及黏膜病理特征得到明顯改善,血清IL-4、IL-5、IgE含量降低, IL-10和IFN-γ含量升高,大鼠鼻黏膜TLR4和NF-κB p65的含量以及TLR4和NF-κB p65的基因表達明顯降低,表明玉屏風散可改善AR大鼠鼻黏膜炎癥狀態,其機制可能是通過抑制TLR4和NF-κB p65基因的表達,降低TLR4和NF-κB p65含量,從而抑制TLR4/NF-κB信號通路活化,促進Th1分化,提高Th1細胞因子表達,糾正Th1/Th2細胞因子比例,達到治療AR的目的。

4.3.2溫肺止流丹 郭清華[27]發現溫肺止流丹可通過降低OVA誘導的AR大鼠血清IL-4的含量,升高AR大鼠血清IFN-γ的含量,恢復Th1/Th2細胞因子比值,減輕AR大鼠鼻黏膜EOS浸潤,從而改善AR大鼠鼻部癥狀,來發揮其治療AR的作用。

4.3.3補中益氣湯 齊萬志[28]發現補中益氣顆粒(為補中益氣湯中藥成劑)可通過降低OVA致敏的AR大鼠(脾氣虛型)鼻黏膜的STAT6 mRNA的表達,抑制Th2優勢分化,降低IL-4、IL-13細胞因子含量,抑制B細胞分化和特異性IgE生成,發揮治療AR大鼠的作用。劉婷[29]發現補中益氣顆粒還可以降低OVA誘導的AR大鼠(脾氣虛型)鼻黏膜IL-5 mRNA表達水平,使Th2細胞因子IL-5的表達下降,影響EOS生物學活性,從而減輕鼻黏膜EOS的浸潤,達到減輕AR大鼠相關癥狀的作用。綜上,補中益氣湯可通過不同信號通路抑制Th2細胞因子的過度表達,調節Th1/Th2細胞因子失衡,達到其治療AR的作用。

4.3.4金匱腎氣丸 李筍等[30]通過觀察金匱腎氣丸對OVA致敏AR小鼠(腎陽虛證)鼻黏膜組織病理學和血清中Th1/Th2細胞因子的影響,發現金匱腎氣丸可顯著抑制AR小鼠鼻黏膜EOS、淋巴細胞浸潤,降低AR小鼠血清中IL-4、HA水平,升高IFN-γ、IL-2水平,其治療AR機制可能是通過下調小鼠血清IL-4水平,上調IFN-γ、IL-2水平,恢復Th1/Th2細胞因子失衡來實現的。

5 結語

AR是由Th1/Th2分化失衡誘導Th2免疫反應占優勢的變態反應性疾病。上述文獻報道了中藥單體、單味中藥和中藥復方通過不同作用機制調節Th1/Th2分化和相關細胞因子表達或特異性抑制Th2免疫反應,糾正Th1/Th2免疫失衡的狀態,達到治療AR目的,體現了中醫藥多途徑的治療特色。但我們仍然需要關注的是,盡管當前中醫藥已被廣泛的應用于AR的治療,但有關其作用機制的研究還不夠深入、全面。