復方腦肽節苷脂治療3 884 例顱腦損傷患者安全性再評價

譚安軍 文君 文娟 胡浪 畢曉梅

顱腦損傷為暴力直接或者間接作用導致頭部損傷，作為神經外科急癥類型之一，具有進展迅速、病情危急、殘疾率高以及預后差等特點，其病死率居于各種創傷性疾病第一位，嚴重影響患者生命健康［1-2］。復方腦肽節苷脂是臨床常見糾正腦代謝異常以及營養腦神經藥物，其可以發揮修復損傷神經組織、促進神經元蛋白合成、糾正腦神經代謝異常作用［3］。復方腦肽節苷脂已被應用于多種腦部疾病治療中，已獲得臨床醫師及患者認可，但是其使用后會出現嘔吐、腹瀉、腹痛甚至休克等不良反應，因此復方制劑尤其是復方制劑注射制劑不良反應逐漸成為研究者們關注重點，用藥安全性已成為其上市后再評價主要內容之一［4］。2009 年科技部設置了科技專項——“藥物上市后再評價技術”，其后針對藥物上市后安全性再評價研究逐漸增多，并逐漸積累了一些實踐經驗以及方法［5］。本研究將探究復方腦肽節苷脂注射治療3 884 例顱腦損傷患者臨床安全性，以期為后期臨床上應用提供參考依據，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究采用多中心、大樣本、前瞻性醫院集中監測方法設計，依據醫院等級、醫院位置及醫院類型，納入全國多家三級、二級中醫與西醫醫院。將2020 年3 月至2022 年2 月在監測機構至少接受1次復方腦肽節苷脂注射液治療顱腦損傷患者作為研究對象，納入標準：顱腦損傷依據顱腦CT 以及病史確診［6］；患者入院后采用格拉斯哥昏迷評分［7］顯示后9～12 分；有明確的外傷史；患者受傷6 h 內入院接受治療；患者預計生存時間超過3 個月；患者或者家屬同意參與研究，研究進行符合《赫爾辛基宣言》中倫理學標準。排除標準：存在癲癇以及顱內占位性病變等腦部疾病者；伴腎臟、心臟以及肝臟等重要臟器功能異常者；過去即存在顱骨結構缺陷、顱腦損傷或者接受過顱骨去骨瓣術治療者；伴精神類或者神經疾病者；對復方腦肽節苷脂過敏者；處于妊娠期、哺乳期者。在46 家醫院收集數據，其中二級與三級醫院分別14 家與32 家，西醫與中醫分別37 家與9 家，而東部、西部以及中部地區分別17 家、19 家以及10 家。最終納入研究顱腦損傷患者3 884 例，其中男2 247 例，女1 637例。通過醫院信息系統、實驗室（檢驗科）信息系統等收集病人基本信息、用藥信息及不良事件發生情況，并詳細記錄。

1.2 用藥方案

作為非干預性研究，患者治療方案由臨床醫師制定，主要包含復方腦肽節苷脂注射液（吉林天成制藥有限公司；國藥準字H22026472/國藥準字H22026457，規格：2 mL/5 mL）用藥及其他合并用藥，10～20 mL 復方腦肽節苷脂注射液溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液中，以2 mL/min 速度緩慢滴注，用藥頻率1 次/日，用藥2 周為一個療程或者遵醫囑進行用藥治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 復方腦肽節苷脂注射液用藥方案

是否為首次應用、首次用藥劑量、溶酶體種類、注射時間、用藥頻率、合并療法、用藥時間。

1.3.2 臨床轉歸

記錄患者臨床轉歸情況，具體包含病愈、好轉、無改變、加重，病愈為患者NIHSS 評分減少率超過90%，無任何后遺癥，好轉為NIHSS 評分減少率范圍為45%～90%，存在1～3 及病殘，無改變為病情未見改善，存在4～6 級病殘，加重為NIHSS 評分減少率≤45%或者評分增加，存在7 級傷殘［6］。總有效率=病愈率+好轉率。

1.3.3 用藥安全性

按照相關標準［8］統計患者用藥期間不良事件或者不良反應發生情況，并根據不良事件或者反應嚴重程度（輕、中、重）進行分類統計，其中輕度為停藥后好轉，且不需治療，中度為患者出現短時間損傷，經治療后恢復，重度為患者出現短暫甚至永久損傷，需要接受治療甚至延長住院時間。

1.3.4 生命體征監測

統計患者用藥前及用藥后1 d 體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓以及舒張壓情況。

1.3.5 血常規檢查

在用藥前及用藥后1 d 測定患者血常規情況，主要包括紅細胞計數（Red blood cell count，RBC）、血小板計數（platelet count，PLT）、白細胞計數（White blood cell count，WBC），三指標正常分別為（3.5～5.5）×1012/L、（100～300）×109/L、（4～10）×109/L，否則為異常。

1.4 統計學方法

通過SPSS 20.0 軟件予以分析處理，呈正態分布計量資料表示為（）形式，行t檢驗，非正態分布計量資料表示為P50（P25，P70），計數資料用頻數、頻率進行統計描述，差異比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 復方腦肽節苷脂注射液用藥方案

患者用藥劑量為6（4，16）mL，注射時間為90（60，125）min，用藥時間為7（4，11）d，其他資料如首次用藥、單次使用溶媒劑量、溶酶體種類、用藥頻率、合并療法、合并用藥等見表1。

表1 復方腦肽節苷脂注射液用藥方案Table 1 Dosage schedule of compound porcine cerebroside and ganglioside injection

2.2 患者臨床轉歸情況分析

患者病愈、好轉、無變化、加重、死亡發生率分別為4.04%、83.88%、11.71%、0.28%、0.08%，總有效率為87.92%。

2.3 患者用藥后安全性分析

患者不良事件及不良反應發生率分別為7.13%（277/3 884）與0.28%（11/3 884），輕度、中度、重度不良事件發生率分別為4.12%、2.78%、0.41%，輕度、中度不良反應發生率分別為0.18%、0.10%；不良事件主要涉及全身性損傷（1.55%）、呼吸系統（1.29%）、神經系統（1.06%）、胃腸系統（1.83%），不良反應主要涉及皮膚系統（0.05%）、呼吸系統（0.05%）、神經系統（0.03%）、胃腸系統（0.08%）、心血管系統（0.05%）；大部分患者不良事件（5.87%）及不良反應（0.28%）均好轉。見表2。

表2 患者用藥后安全性分析Table 2 Safety analysis of patients after medication

2.4 患者用藥前后生命體征變化

患者用藥前后體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓以及舒張壓等比較差異沒有統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 患者用藥前后生命體征變化（）Table 3 Changes in vital signs of patients before and after medication（）

表3 患者用藥前后生命體征變化（）Table 3 Changes in vital signs of patients before and after medication（）

2.5 患者用藥前后血常規變化

患者治療前后RBC、PLT、WBC 異常發生率比較差異沒有統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 患者用藥前后血常規異常情況比較Table 4 Comparison of blood routine abnormalities before and after medication

3 討論

復方腦肽節苷脂是以次黃嘌呤、多肽以及神經節苷脂為主的神經營養藥物，其中次黃嘌呤與多肽可以介導腦組織中物質與能量代謝過程，而神經節苷脂則可以介導神經元分化、生長以及再生過程，均可以促進腦組織損傷修復［9-10］。動物實驗結果顯示宮內缺氧小鼠腦損傷采用復方腦肽節苷脂處理后有助于減輕小鼠神經功能損傷，其作用機制為復方腦肽節苷脂抑制小鼠星形膠質細胞激活，誘導神經細胞突觸以及軸突再生，進而發揮神經保護作用［11］。復方腦肽節苷脂對控制性皮質撞擊所致灰質和白質損傷具有明顯神經保護作用，激活Nrf2 信號和減輕氧化應激介導的鈣蛋白酶激活可能是復方腦肽節苷脂保護腦損傷的機制之一［12-13］。老年腦梗死后認知功能障礙患者接受鹽酸多奈哌齊片聯合復方腦肽節苷脂治療，可以改善患者運動功能、神經損傷以及認知功能，同時可以明顯改善患者C 反應蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸等指標水平，鹽酸多奈哌齊片聯合復方腦肽節苷脂治療用于治療腦組織損傷療效顯著及安全性高［14］。李興明等［15］研究顯示急性腦梗死采用復方腦肽節苷脂注射液治療可以明顯改善患者神經功能損傷，同時抑制患者體內超敏C 反應蛋白、脂蛋白相關磷脂酶A2以及神經元特異性烯醇化酶水平，且不會增加患者不良反應。國外研究也顯示復方腦肽節苷脂注射液可以防止神經元凋亡，通過減少aβ 積累、抑制炎癥反應和氧化應激對阿爾茲海默癥發揮保護作用［16］。可見腦損傷應用復方腦肽節苷脂注射液治療有助于減輕腦組織損傷，促進腦神經修復，其治療療效顯著。本研究中患者治療總有效率為87.92%，也證實了復方腦肽節苷脂注射液用于顱腦損傷治療安全性。

本研究患者不良事件及不良反應發生率分別為7.13%與0.28%，不良事件或者不良反應均為輕度或中度，患者大部分通過停藥或者對癥治療獲得好轉，且用藥前后患者生命體征及血常規未出現明顯變化，顯示顱腦損傷患者應用復方腦肽節苷脂注射液治療安全性高。本研究中患者復方腦肽節苷脂用藥劑量為6（4，16）mL，注射時間為90（60，125）min，用藥時間為7（4，11）d，所有患者在進行用藥時均嚴格把握用藥指征，這在一定程度上有助于防止用藥不良反應及事件發生。另一項研究顯示重癥顱腦損傷接受亞低溫治療患者加用復方腦肽節苷脂治療后不良反應并未明顯增加，也證實復方腦肽節苷脂用藥安全性［17］。但是本研究結果也證實，復方腦肽節苷脂注射液應用后不良事件及不良反應涉及多個系統，多見于呼吸系統與胃腸系統，因此在患者用藥前需要仔細詢問是否存在過敏史及各種伴隨疾病，依據患者情況進行用藥，合理用藥是防止患者用藥后不良反應發生重點。

綜上所述，顱腦損傷患者接受復方腦肽節苷脂注射液治療后偶有不良事件發生，但是不良反應發生率較低，療效顯著，且治療安全性高。盡管如此，后期依然需要參照國內外研究者對于上市后藥物安全性評估經驗，通過自發上報、主動監測、登記注冊、醫院集中檢測等多種方法，更充分評估復方腦肽節苷脂注射液安全性，為患者安全用藥提供更有效參照依據。