曲妥珠單抗結合帕妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的療效及對血清miR-375 miR-30d表達變化的影響

唐友瓊, 張 棋, 譚道富, 張思波, 吳 謙

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院, 湖北 恩施 445000)

最新數據顯示,乳腺癌是婦女惡性腫瘤死因之首,且其發病人群還有年輕化趨勢,已逐步成為我國重大的公共健康問題。人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)具有酪氨酸蛋白激酶活性,可通過多種途徑使細胞增殖和調亡,促進腫瘤細胞的轉移,近三成乳腺癌患者HER2過表達,故此類患者癌細胞擴展快,容易出現遠處轉移,常規放化療藥物治療效果較差,靶向治療抗藥性較強[1]。因此,探尋有效治療方法,提高生活質量,延長生命,是臨床關注重點和難點。針對HER2基因自身特點,臨床將其作為靶向治療的戰略目標。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是不同類型的HER2抗體,分別作用于HER2的不同表位,對HER2陽性乳腺癌療效已被大量研究證實[2]。二者聯合使用是否具有協同抗腫瘤活性仍有待進一步研究,為此,本研究觀察了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌患者的臨床療效,結果如下:

1 資料與方法

1.1研究對象:將2020年2月至2023年2月我院收治的139例HER2陽性乳腺癌患者采用簡單隨機數字表及隨機數余數分組法分為聯合組(n=70,妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療)與對照組(n=69,曲妥珠單抗治療)。納入標準:①符合乳腺癌的診斷標準[3],有乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變等臨床表現,影像學、組織病理學檢查可確診,TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期者;②經免疫組化或熒光原位雜交確定腫瘤細胞內HER2陽性表達;③初診,且存在可測量的實體瘤病灶,且腫瘤直徑≥2cm;④無重要臟器嚴重原發病;⑤對本次研究知情同意。排除標準:①合并其他惡性腫瘤;或有遠處轉移者;②乳房切除術,或放化療史者;③治療依從性差者;④對本研究使用的藥物過敏。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:兩組患者均符合治療方案適應癥,無禁忌癥。適應癥:①HER2陽性乳腺癌患者;②腫瘤體積>5cm2。禁忌癥:對治療藥物過敏。對照組給予曲妥珠單抗[Roche Pharma (Schweiz) AG,分裝批準文號:國藥準字J20180073]治療,首次治療以8mg/kg靜滴(滴注時間<1.5h),之后均為6mg/kg。紫杉醇注射液135～175mg/m2,卡鉑0.3 g/m2,靜滴(30min<滴注時間<1h),紫杉醇給藥前6h、12h均給予地塞米松20mg口服。每隔21d給藥1次為1個療程,治療4個療程。聯合組在對照組基礎上給予帕妥珠單抗(德國Roche Diagnostics GmbH,批準文號S20180029)治療,首次劑量840mg靜脈滴注,每隔21d給藥1次為1個療程,2個療程后劑量改為420mg,共治療4個療程。

1.3觀察指標:①臨床療效:根據患者各項臨床檢查結果,腫瘤大小等,將其評為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)、客觀緩解(objective response,OR)=CR+PR。②腫瘤相關指標:于治療前、后分別采集兩組患者晨起空腹血樣,經化學發光免疫分析法檢測兩組患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125、CA153水平;采用免疫磁珠技術檢測循環腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTC)個數(陽性判定標準:CTC>2個/3.2mL)。③T淋巴細胞亞群水平:使用紅細胞花環法檢測患者T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。④血清miR-375、miR-30d表達量:用蛋白質印跡法檢測血清微小RNA-375(miR-375)、微小RNA-30d(miR-30d)水平。⑤生活質量:以癌癥患者生命質量測定量表(QLQ-C30)評估,該量表共5個部分,分別評分0～100分,評分越高則生活質量越好。⑥不良反應:比較兩組胃腸反應、白細胞減少、心悸、味覺改變、失眠、肌肉或骨頭疼痛等不良反應發生率差異。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較:治療期間兩組患者均無死亡病例。治療4個療程后,聯合組患者臨床總有效率高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組腫瘤相關指標比較:治療前,兩組各項血清腫瘤標志物水平及CTC陽性率差異均無統計學意義(P>0.05),治療后,兩組各項血清腫瘤標志物水平較治療前均降低(P<0.05),聯合組治療前、后差值均高于對照組(P<0.05),兩組治療前、后CTC陽性率差異無統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組腫瘤相關指標比較

2.3兩組T淋巴細胞亞群水平比較:治療前兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+差異無統計學意義(P>0.05),治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05),兩組CD8+較治療前降低(P<0.05),聯合組治療前、后各項T淋巴細胞亞群水平差值均高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組T淋巴細胞亞群水平比較

2.4兩組血清miR-375、miR-30d表達量比較:治療前,兩組血清miR-375、miR-30d表達量差異無統計學意義(P>0.05),治療后,兩組血清miR-375、miR-30d表達量均降低(P<0.05),聯合組血清miR-375、miR-30d表達量差值均高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者血清miR-375 miR-30d表達量比較

2.5兩組生活質量比較:治療前,兩組各項QLQ-C30評分差異無統計學意義(P>0.05),治療后兩組各項QLQ-C30評分降低(P<0.05),聯合組兩組各項QLQ-C30評分差值均高于對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組QLQ-C30評分比較分)

2.6兩組不良反應比較:治療期間,兩組均未發生嚴重不良反應,所有不良反應經對癥處理后均緩解。聯合組心悸發生率高于對照組(P<0.05);兩組胃腸反應、白細胞減少、味覺改變、失眠、肌肉或骨頭疼痛發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組不良反應比較n(%)

3 討 論

HER2受體可促使腫瘤細胞的轉移,乳腺癌HER2過度表達患者快速復發和轉移發生率均較高[4]。臨床中,化療雖然能有效殺死癌細胞,但對正常細胞亦能造成損傷,降低免疫功能,甚至出現化療不耐受等,降低化療效果。而且受HER2基因自身特點的影響,HER2陽性患者采用常規化療效果并不明顯。因此需尋找針對性強、效果佳的治療方法。

隨著乳腺癌研究的不斷深入,抗HER2精準靶向療法逐步在HER陽性乳腺癌患者中應用廣泛,并在改善患者預后中取得了滿意效果。曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中應用廣泛,通過與HER2胞外結構域Ⅳ結合,后阻斷下游信號,抑制腫瘤增殖[5]。帕妥珠單抗的抗腫瘤機制與曲妥珠單抗相似,二者區別僅在于其在HER2受體的作用位點不同。本次研究顯示,聯合組臨床OR率高于對照組。與馬善義等[6]研究結果一致。分析原因可能是曲妥單抗聯合帕妥珠單抗HER2下游的信號通路的抑制作用更強,且二者聯用能夠增強免疫協同作用,故臨床OR率更高。

CA125、CA153、CEA均是乳腺癌患者常用血清腫瘤標志物,可有效評估患者病情及預后[7]。CTC檢測對臨床判斷腫瘤遠處轉移具有一定參考意義。本次研究中,觀察組腫瘤相關指標改善程度優于對照組。考慮因素是,曲妥單抗聯合帕妥珠單抗可增強HER2下游信號的傳導阻斷效應,殺滅腫瘤細胞,患者從雙重靶向治療中獲益更多;抗腫瘤藥物的長期應用導致患者免疫功能降低,而T淋巴細胞亞群可有效反映患者免疫功能。本研究中,聯合組T淋巴細胞亞群水平優于對照組。分析原因是曲妥單抗與帕妥珠單抗聯合應用能增強免疫的協同效應。

雖然曲妥單抗聯合帕妥珠單抗已廣泛應用于HER2陽性乳腺癌患者的治療,且取得了不錯的療效,但患者5年生存率依然不容樂觀。近年來的研究表明microRNA在多種腫瘤的發生和發展過程中起到重要的作用,包括腫瘤的耐藥過程[8]。葉星明等[9]研究指出,miR-375可通過靶向Yes相關蛋白1參與上皮價值轉化,進而作用于乳腺癌細胞的曲妥珠單抗耐藥性。腫瘤患者中miR- 30d 表達也顯著低于正常組織[10]。本研究中,聯合組血清miR-375、miR-30d表達量均低于對照組。提示曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合可顯著下調患者血清miR-375、miR-30d表達水平,但其具體機制尚需進一步研究。本次研究聯合組QLQ-C30評分較高,表明聯合用藥可顯著改善患者臨床癥狀和生活質量,提高臨床療效。不良反應是腫瘤放化療、靶向治療等常見不良反應,其水平高低既可反映患者對藥物耐受情況,又可反映藥物安全性。本研究中兩組心血管不良反應比較差異顯著,提示曲妥珠單抗具有明顯的心血管不良反應,而加用帕妥珠單抗聯合治療后相關心血管反應反而降低,可能與聯合用藥能提高集體免疫功能有關。

綜上所述,曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗能有效提高HER2陽性乳腺癌患者免疫功能,降低腫瘤標志物水平及miR-375、miR-30d表達,改善生活質量,且安全性較高,臨床療效顯著。但本研究也存在一定的不足,未對患者遠期療效進行評估,后期應對患者進行遠期隨訪,提高研究準確性。