不同劑量維生素D 對早產兒骨代謝及生長發育影響的隊列研究

鄒詠藝 ，齊志業 ，孫冬梅 ，萬春梅 ，梁 琨

（1）昆明醫科大學第一附屬醫院兒內科，云南 昆明 650032;2）云南省滇南中心醫院兒科，云南 紅河 661018）

隨著圍生期醫學及新生兒重癥監護診療技術的提高，早產兒存活率越來越高，但早產兒存活后的多種遠期并發癥嚴重影響其生活質量[1]。早產兒代謝性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）為早產兒最常見的并發癥之一[2]，其發生的根本原因在于鈣磷或維生素D（vitamin D，VitD）不足[3]，而正常的VitD 水平則是鈣磷吸收的前提[4]。同時，VitD 缺乏還會導致早產兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）和新生兒敗血癥的發病風險增加[5]，從而影響其體格發育和神經發育。因此，VitD 的補充在早產兒中顯得尤為重要。目前，國內外對早產兒VitD的補充劑量尚缺乏共識。本研究通過回顧性隊列研究，分析不同VitD 攝入劑量對早產兒骨代謝指標及生長發育指標的影響，為尋找早產兒臨床適宜的VitD 補充劑量提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年09 月至2021 年12 月在某三甲醫院出生并轉入兒科新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產兒為研究對象。研究對象納入標準：（1）胎齡＜34 周或出生體重＜1 500 g 且住院時長在2 周以上的早產兒；（2）臨床資料完整；（3）父母或監護人自愿參加本研究。排除標準：（1）患有先天畸形或遺傳性疾病；（2）研究期間放棄治療或死亡；（3）住院14 d 后開始補充VitD。本研究通過昆明醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批[批件號：（2023）倫審L 第4 號]。

1.2 資料收集

自行設計調查問卷，收集研究對象臨床資料，包括社會人口學特征、生長發育指標（出生體重、身長、頭圍，日齡28 d 或出院時體重、身長、頭圍，體重增長速率、頭圍增長速率、身長增長速率等）、日齡28 d 或出院時骨代謝指標，包括血清25羥維生素D[25-hydroxycholecalciferol，25（OH）D]、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清磷（serum phosphorus，P）、血清鈣（serum calcium，Ca）水平及靜脈營養使用時間，收集與早產兒骨代謝、生長發育相關的主要并發癥（BPD[6]、膽汁淤積癥[7]和新生兒窒息[8]）和治療措施（使用呼吸機機械通氣、輸注紅細胞，使用糖皮質激素、鎮靜劑和利尿劑等），計算每日VitD 和鈣、磷攝入量、低磷血癥（血清磷＜1.8 mmol/L[9]）發生率及體重增長速率≥15 g/（kg·d）、身長增長速率≥10 mm/周、頭圍增長速率≥5 mm/周[10-11]的比例。

1.3 研究分組

根據VitD 攝入劑量將早產兒分為高劑量組（每天攝入的VitD ≥900 IU/d）和低劑量組（每天攝入VitD＜900 IU/d），以早產兒日齡28 d 或出院時骨代謝指標[25（OH）D、ALP、P 及Ca]及生長發育指標（體重增長速率、頭圍增長速率、身長增長速率）為因變量，以VitD 不同攝入量為自變量，以性別、胎齡（胎齡≥32 周和胎齡＜32 周）、出生體重（出生體重≥ 1 500 g 和出生體重＜1 500 g）、是否有新生兒窒息、是否合并BPD、膽汁淤積癥、是否使用機械通氣、輸注懸浮紅細胞、使用糖皮質激素、鎮靜劑、利尿劑治療及攝入鈣磷比為協變量。

1.4 營養支持

所有納入研究的早產兒均采用統一的營養支持策略[12]。

1.4.1 腸內營養除重度窒息、血流動力學不穩定、消化道出血等疾病外，所有早產兒均在生后12 h 內開奶，早期給予微量喂養，根據喂養耐受情況逐漸增加奶量。乳品首選母乳，當母乳喂養量達50～100 mL/（kg·d）時添加母乳強化劑。體重＜ 2 000 g 的早產兒母乳不足時使用早產兒配方奶喂養，之后依據生長指標做個體化喂養選擇，生長指標達到生長曲線圖的25 百分位以上時更換為半強化母乳、早產兒過渡配方奶或母乳、嬰兒配方奶喂養。

1.4.2 腸外營養生后12 h 內應用氨基酸，起始劑量1.5～2.0 g/（kg·d），增加速度為1 g/（kg·d），最大劑量3.5～4 g/（kg·d）。生后24 h 內應用脂肪乳劑，起始劑量0.5～1.0 g/（kg·d），增加速度0.5～1 g/（kg·d），最大劑量3～4 g/（kg·d）。當奶量達150～160 mL/（kg·d）、熱卡120 kcal/（kg·d）時停止腸外營養。生后12 h 內開始靜脈補鈣，起始劑量元素鈣30～40 mg/（kg·d）。生后24 h 內應用脂肪乳劑的同時補充脂溶性維生素，VitD 的補充劑量為21 U/（kg·d）。

1.4.3 VitD 口服補充喂養耐受者，于日齡7 d內開始經口額外補充維生素D3制劑，初始劑量為900 IU/d，住院期間動態監測生長發育及骨代謝情況酌情調整VitD 補充劑量。

1.5 統計學處理

使用 Epidat 軟件建立數據庫，運用 SPSS 26.0 統計軟件包進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，偏態分布的計量資料采用四分位數表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，計數資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多元線性回歸分析模型分析（Enter 法）不同VitD 攝入劑量對早產兒骨代謝指標及生長發育指標的影響。采用雙側檢驗，檢驗水準α＝ 0.05。

2 結果

2.1 一般情況

研究期間收住NICU 胎齡＜34 周或出生體重＜1 500 g 的早產兒272 例，其中符合納入標準的早產兒229 例，胎齡為32.1（30.8，33.1）周，出生體重為（1 532.1±322.1）g。其中，高劑量組早產兒135 例（59.1%），男性69 例（51.1%），胎齡為32.0（30.7，33.1）周，出生體重（1 523.9±282.1）g，出生身長40.0（38.0，42.0）cm；低劑量組早產兒94 例（40.9%），男性55 例（58.5%），胎齡為32.3（31.0，33.1）周，出生體重（1 543.8±373.4）g，出生身長40.0（38.0，42.0）cm。VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒性別、胎齡及出生體重、出生身長、出生頭圍比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

2.2 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒主要并發癥及治療措施比較

VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒新生兒窒息、支氣管肺發育不良、膽汁淤積的發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），機械通氣比例、輸注紅細胞、使用糖皮質激素、利尿劑和鎮靜劑的比例、靜脈營養使用時間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒主要并發癥及治療措施比較[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

表1 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒主要并發癥及治療措施比較[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

2.3 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒日齡28 d 或出院時骨代謝指標比較

VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒日齡7 d 內的ALP 水平（Z=0.102，P=0.918）及低磷血癥的比例（χ2=1.17，P=0.557）差異無統計學意義。VitD 攝入高劑量組早產兒日齡28 d 或出院時ALP 水平（Z=3.174，P=0.002）及低磷血癥的比例（χ2=6.192，P=0.013）低于低劑量組。日齡28 d 或出院時2 組早產兒血清25（0H）D、鈣、磷水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒骨代謝指標比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of bone metabolism indicators between high-dose and low-dose VitD intake groups in premature infants[M（P25，P75）]

2.4 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產兒日齡28 d 或出院時生長發育指標比較

VitD 攝入高劑量組早產兒日齡28 d 或出院時頭圍增長速率高于低劑量組（Z=4.036，P＜0.001），頭圍增長速率 ≥5 mm/周者比例高于低劑量組（χ2=9.691，P=0.002）。2 組早產兒日齡28 d 或出院時體重增長速率、身長增長速率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 VitD 攝入高劑量組及低劑量組早產兒生長速率的比較[n（%）/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of growth rate between high-dose and low-dose groups of preterm infants receiving VitD intake[n（%）/M（P25，P75）]

2.5 不同VitD 攝入水平對早產兒骨代謝指標及生長發育指標影響的多元線性回歸分析

不同VitD 攝入水平對早產兒骨代謝指標及生長發育指標影響的多元線性回歸分析結果表明，VitD 攝入高劑量組早產兒ALP 水平低于低劑量組（β=-53.172，95%CI：-90.174～-16.169），頭圍增長速率高于低劑量組（β=1.510，95%CI0.751～2.269），見表4。

表4 不同VitD 攝入水平對早產兒骨代謝指標及生長發育指標影響的多元線性回歸分析Tab.4 Multiple linear regression analysis of the effects of different levels of VitD intake on bone metabolism and growth and development indicators in premature infants

3 討論

研究表明，早產兒普遍存在VitD 缺乏或不足，胎齡24～32 周的早產兒在進行VitD 補充前，VitD不足[25（OH）D＜50 nmol/L]的比例高達72%[5]。而VitD 補充可提高機體25（OH）D 的水平，并對骨礦化過程產生影響。低磷血癥是 MBDP 最常見的血生化改變，也是反映骨代謝紊亂最早的標志物，在早產兒出生后 7～14 d 即可出現[13]。ALP是由成骨細胞釋放的代謝產物，其改變早于影像學變化，其濃度升高和骨礦化速度成正相關，可反映骨礦化的水平，是預測MBDP 的重要標志[3]。

VitD 缺乏時，腸道對鈣磷的吸收、腎小管對鈣的重吸收、骨中鈣磷釋放均減少，血清鈣水平下降，從而導致甲狀旁腺激素水平升高，使得腎小管對磷重吸收降低，血清磷水平降低，并導致骨鈣化不良，成骨細胞活躍，血清ALP 升高[14]。國內外多項研究提供了關于新生兒VitD 補充的參考建議，但對早產兒的VitD 補充劑量缺乏共識。目前各國推薦的早產兒VitD 攝入量在400～1000 IU/d 之間，其中以400 IU/d 及800 IU/d 最為常見[15-18]。本研究中，對于胎齡＜34 周或出生體重 ＜1 500 g 的早產兒每天補充 ≥900 U 的VitD 已達到推薦劑量[4]。Mathur 等[19]的1 項隨機雙盲對照研究結果顯示，與VitD 補充劑量400 IU/d 比較，補充高劑量（1 000 IU/d）可顯著提高早產兒血清鈣和VitD 的水平，降低ALP 水平，更有利于骨礦化，與本研究結果一致。提示高劑量VitD 補充可增加磷吸收，降低堿性磷酸酶水平，從而減少早產兒骨質破壞，降低MBDP 的發生率。

研究表明[20]，VitD 到達靶組織后，需要通過與VitD 受體（vitamin D receptor，VDR）結合而發揮其作用。VDR 在大腦中和神經精神疾病及行為功能相關的區域中均有表達。同時，VitD 通過參與多巴胺神經元分化、調節大腦中重要的抗氧化劑水平等方式在腦及腦功能發育中發揮重要作用[21]。VitD 從孕期即通過上述方式影響胎兒神經發育[22]，并對兒童大運動發育及認知發育[23]、精細運動發育等產生長遠影響[24]，提示VitD 水平對兒童神經發育至關重要。本研究的結果顯示，高劑量VitD 攝入早產兒頭圍增長速率更快。Koshy等[25]的研究結果顯示，2 歲內頭圍的增長反映了腦容量和腦發育的情況，頭圍增長速率降低會增加嬰兒期精神運動發育遲緩的風險。因此，補充高劑量VitD 可促進腦發育，從而增加早產兒頭圍增長速率。本研究中，不同劑量的VitD 攝入對體重增長速率及身長增長速率均無影響。Huey等[26]關于5 歲以下兒童的線性生長的系統評價結果顯示，口服VitD 可使兒童身長及體重的Z 評分稍增加，但對兒童的線性生長幾乎沒有任何影響。高劑量VitD（200～6 000 IU/d）與低劑量VitD（100～1 000 IU/d）比較，對4 個月以內的嬰兒的線性生長沒有影響，與本研究結果一致。

總之，本研究采用回顧性隊列研究分析了不同VitD 攝入劑量對早產兒骨代謝指標及生長發育指標的影響。結果表明，高劑量VitD（≥900 IU/d）攝入對改善早產兒骨代謝指標、促進早產兒腦發育具有重要意義。本研究有其局限性：由于本研究為回顧性研究，可能存在信息偏倚；本研究只比較了維生素 D 攝入水平對早產兒日齡 28 d 或出院時早產兒骨代謝及生長發育指標差異，并未對其長期影響進行長期隨訪。