索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療基因3 型慢性丙型肝炎肝硬化患者的療效和安全性

黃 康，趙智蓉，李海雯，武 媞，賈 婷，王 璐，陸霓虹，楊永銳

（昆明市第三人民醫(yī)院肝病科/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是全球重大公共威脅之一，我國HCV 抗體陽性率約為0.91%[1]，每年新增慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者約20 萬例，至少有13.3 萬例死于HCV 相關(guān)疾病[2]。有數(shù)據(jù)顯示HCV 感染已是我國第4 大感染性疾病[3]。基因3 型（genotype 3，GT3）在云南省占主導(dǎo)地位[4]，且抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率低于其他基因型，被認(rèn)為是直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）治療的難治型[5]。在干擾素時(shí)代CHC 失代償期肝硬化患者禁止使用干擾素抗病毒治療[6]，在DAA 時(shí)代CHC 失代償期肝硬化患者也屬于抗病毒治療里的特殊人群，不推薦使用NS3/4A 蛋白酶抑制劑類的DAA。SOF/VEL 是丙型肝炎防治指南（2022 版）推薦的用于基因3型及肝硬化患者的DAA 治療方案之一，對于基因3b 型和失代償期肝硬化患者建議聯(lián)合RBV 治療12 周[7]。國內(nèi)外小樣本研究顯示其抗病毒治療效果及安全性較好[7]，但目前對SOF/VEL 治療GT3 肝硬化，尤其是GT3 并失代償期肝硬化患者的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)仍較少。因此，本研究回顧性收集使用SOF/VEL±RBV 抗病毒治療的GT3 肝硬化患者數(shù)據(jù)，探索SOF/VEL±RBV方案治療GT3 肝硬化患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是回顧性、單中心研究。納入2018年6 月至2023 年2 月在昆明市第三人民醫(yī)院門診及住院部就診的3 型丙肝肝硬化失代償期和代償期患者，診斷均符合《丙型肝炎防治指南（2022年版）》[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]:（1）血清HCV 抗體陽性，HCV RNA 陽性；（2）年齡≥18 周歲，CHC 病程≥6 個(gè)月；（3）慢性丙型肝炎代償期或失代償期肝硬化患者；（4）HCV 基因分型為3 型。

排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并嚴(yán)重心腦血管疾病，如有嚴(yán)重心臟病、心肌梗塞或急性腦梗死等;（2）合并有其他病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病者；（3）有器官移植史者；（4）有嚴(yán)重精神疾病患者。

本研究已通過昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2019052116）。

1.2 治療方法

SOF/VEL+RBV 組：308 例，失代償期肝硬化165 例，代償期肝硬化143 例；SOF/VEL 組：11 例，失代償期肝硬化7 例，代償期肝硬化4 例。采用SOF/VEL±RBV 方案，SOF/VEL（生產(chǎn)企業(yè)：Gilead Sciences Ireland UC；400 mg/100 mg×28 片；H20180024），每日1 次，1 次1 片，治療12 周；RBV（生產(chǎn)企業(yè)：山東齊都藥業(yè)有限公司；100 mg×24 片；H20073892），體重＜75 kg 者1 000 mg/d；≥75 kg 者1 200 mg/d，并結(jié)合患者肝腎功能情況調(diào)整RBV 劑量600～1 200 mg/d，治療12 周。如有利巴韋林禁忌或者利巴韋林不耐受，則采用SOF/VEL 治療，失代償期肝硬化患者可延長療程至24 周，所有患者均隨訪至停藥后12 周。合并HIV感染患者，在使用SOF/VEL 抗病毒治療前2 周調(diào)整抗HIV 治療方案為艾考恩丙替片或替諾福韋+拉米夫定+多替拉韋或比克恩丙諾片，抗丙肝病毒治療結(jié)束后2 周換回原治療方案或繼續(xù)現(xiàn)治療方案進(jìn)行抗HIV 病毒治療。

1.3 療效觀察

觀察患者在基線、治療4 周、治療12 或24周和停藥后12 周的HCV RNA 載量、肝功能、腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)和不良反應(yīng)事件。

主要觀察指標(biāo)：停藥12 周病毒學(xué)應(yīng)答率SVR 率、抗病毒治療后肝纖維化程度。

次要觀察指標(biāo)：治療4 周、治療12 或24 周、停藥后12 周的肝功能（TBIL、ALT、AST、GGT、ALB）、血常規(guī)（HGB、PLT、RBC）及CREA 指標(biāo)的變化。

1.4 檢測與檢查方法

高精度丙型肝炎病毒核酸定量檢測采用PCR-熒光法（試劑盒為羅氏公司生產(chǎn)，檢測下限為20 IU/mL）。HCV 基因分型檢測為PCR-測序法（試劑盒為達(dá)安基因公司生產(chǎn)）。生化指標(biāo)檢測采用日本奧林巴斯AU5400 全自動生化儀，采用日本和光谷丙轉(zhuǎn)氨酶測定試劑盒和谷草轉(zhuǎn)氨酶測定試劑盒。肝纖維化程度評估采用AST 和PLT 比值指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）和ALT、AST、血小板計(jì)數(shù)和患者年齡的比值指數(shù)（fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4）評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel2023 建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，偏態(tài)分布的資料采用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示。計(jì)量資料組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

SOF/VEL +RBV 組中代償期肝硬化（compensated cirrhosis，CC）143 例，失代償期肝硬化（decompensated cirrhosis，DCC）165 例。有135例（43.83%）TBIL 高于正常值（＞ 20.5 μmol/L）；有239 例（77.60%）AST 高于正常值（＞ 40 U/L）；有230 例（74.68%）ALT 高于正常值（＞ 40 U/L）。合并HIV 感染者43 例、糖尿病56 例、高血壓35 例，見表1。

表1 SOF/VEL+RBV 組患者的基線臨床特征[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical features of patients in the SOF/VEL+RBV group [（）/n（%）/M（P25，P75）]

表1 SOF/VEL+RBV 組患者的基線臨床特征[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Baseline clinical features of patients in the SOF/VEL+RBV group [（）/n（%）/M（P25，P75）]

RBC：紅細(xì)胞 HGB：血紅蛋白 TBIL：總膽紅素 AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 GGT：γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶 ALP：堿性磷酸酶 ALB:白蛋白 CHE：膽堿酯酶 CREA：肌酐 UREA：尿素；*P＜0.05。

SOF/VEL 組 中CC 有4 例，DCC 有7 例；GT3b 型 9 例，GT3a 型 2 例。有5 例（45.45%）TBIL 高于正常值；有7 例（63.64%）AST 高于正常值（＞ 40 U/L）；有7 例（63.64%）ALT 高于正常值。合并HIV 感染3 例、糖尿病1 例、高血壓1 例。

SOF/VEL+RBV 組與SOF/VEL 組在一般情況（年齡、性別）、TBIL、AST、ALT、HCV RNA 等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 基因3 型慢性丙型肝炎肝硬化患者的基線臨床特征[n/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline clinical characteristics of patients with genotype 3 chronic hepatitis C cirrhosis [n/M（P25，P75）]

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答率

SOF/VEL+RBV 組在抗病毒治療后，4 周快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virological response，RVR）率、SVR12 率、3 型SVR12 率 和DCC 組SVR12 率 情況，見圖1。合并HIV、高血壓和糖尿病患者的SVR12 率分別為97.67%、94.29%和98.21%。

圖1 SOF/VEL+RBV 組總體和各亞組RVR4 率和SVR12 率情況Fig.1 The overall RVR4 rate and SVR12 rate of SOF/VEL+RBV group and each subgroup

SOF/VEL 組的11 例患者SVR12 率為72.73%（8/11），CC 和DCC 患者的SVR12 率分別為75.00%（3/4）和71.43%（5/7），見圖2。SOF/VEL組治療的SVR12 率低于SOF/VEL+RBV 組（P＜0.05）。

圖2 SOF/VEL 組總體和亞組SVR12 率Fig.2 SOF/VEL group total and subgroup SVR12 rates

2.3 肝纖維化程度

SOF/VEL+RBV 組CC 和DCC 患者在停藥12 周后APRI 評分和FIB-4 指數(shù)較基線均明顯降低（P＜0.05），見表3、圖3。與基線相比，SOF/VEL組APRI 和FIB-4 在停藥后12 周數(shù)值上也有所下降，見表4。

圖3 聯(lián)用RBV 組治療前后APRI 和FIB-4 評分的變化[]Fig.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in combination with RBV group []

表3 SOF/VEL+RBV 組治療前后APRI 和FIB-4 評分的變化[]Tab.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL+RBV group []

表3 SOF/VEL+RBV 組治療前后APRI 和FIB-4 評分的變化[]Tab.3 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL+RBV group []

*P＜0.05。

表4 SOF/VEL 組治療前后APRI 和FIB-4 評分的變化 [M（P25，P75）]Tab.4 Changes of APRI and FIB-4 scores before and after treatment in SOF/VEL group [M（P25，P75）]

2.4 肝功能、腎功能和血常規(guī)指標(biāo)

SOF/VEL+RBV 組308 例患者肝腎功能和血常規(guī)在治療前后的改變，見表5。與基線相比，在停藥12 周后，總體的TBIL、AST、ALT 和GGT等肝功能指標(biāo)均有降低（P＜0.05），CC 患者的AST、ALT 和GGT 等肝功能指 標(biāo)均有降低（P＜0.05）；DCC 患者的TBIL、AST、ALT、GGT 和CHE 等肝功能指標(biāo)均有改善（P＜0.05）；腎功能指標(biāo)肌酐比較穩(wěn)定，其治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。血常規(guī)指標(biāo)中的HGB 和RBC 在治療后出現(xiàn)降低（P＜0.05）。

表5 SOF/VEL+RBV 組治療前后肝功能、腎功能和血常規(guī)的變化[（）/M（P25，P75）]Tab.5 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL+RBV group before and after treatment[（）/M（P25，P75）]

表5 SOF/VEL+RBV 組治療前后肝功能、腎功能和血常規(guī)的變化[（）/M（P25，P75）]Tab.5 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL+RBV group before and after treatment[（）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

SOF/VEL 組的11 例患者血常規(guī)指標(biāo)中的HGB和RBC 在治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），見表6。

表6 SOF/VEL 組治療前后肝功能、腎功能和血常規(guī)的變化[M（P25，P75）]Tab.6 Changes of liver function，renal function and blood routine in SOF/VEL group before and after treatment [M（P25，P75）]

2.5 不良反應(yīng)報(bào)告

SOF/VEL+RBV 組CC 和DCC 患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為41.26%和49.09%。最常見的不良反應(yīng)是溶血性貧血（15.26%），見表7、圖4。發(fā)生的不良反應(yīng)大多持續(xù)時(shí)間較短，在2周或?qū)ΠY處理后可逐漸緩解。

圖4 SOF/VEL+RBV 組患者的不良反應(yīng)（%）Fig.4 Adverse reactions in SOF/VEL+RBV patients（%）A：總體；B：CC；C：DCC。

表7 SOF/VEL+RBV 組患者的不良反應(yīng) [n（%）]Tab.7 Adverse reactions in SOF/VEL+RBV patients [n（%）]

SOF/VEL 組出現(xiàn)乏力1 例（9.09%），出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕，未見溶血性貧血。在治療過程中無患者因不良反應(yīng)須中斷治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

感染HCV 后75%～85%的丙型肝炎患者會發(fā)展成慢性感染，其中的10%～20%則會發(fā)展成肝硬化[8]，而由代償期肝硬化進(jìn)展到失代償期的年發(fā)生率達(dá)6%[9]。肝硬化失代償期患者易出現(xiàn)食管-胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征、感染等并發(fā)癥危及生命[10]。隨著病程的進(jìn)展，疾病愈加嚴(yán)重，其耐受性也下降[11]，因此能夠及時(shí)延緩肝硬化進(jìn)展、安全有效的治療失代償期肝硬化患者顯得尤為重要。失代償期肝硬化患者是HCV 治療的特殊人群[7，12]，同時(shí)GT3 型是使用DDA 難治的基因型[5]。本研究回顧性收集了319例使用SOF/VEL±RBV 抗病毒治療的GT3 肝硬化患者，旨在評估該抗病毒治療方案的療效及安全性。

本研究中，SOF/VEL+RBV 組抗病毒的總RVR4 率為94.81%，表明此方案能在較短時(shí)間內(nèi)迅速清除丙型肝炎病毒。該抗病毒方案的SVR12率也較高，在治療結(jié)束12 周后，98.37%患者獲得SVR12，其中CC 和DCC 患者的SVR12 率分別為99.30%和97.58%；DCC 中GT3a 和GT3b 患者的SVR12 率分別為100%和97.12%；在合并HIV、高血壓、糖尿病的患者中也能獲得高的SVR12，提示對存在復(fù)雜合并癥的患者中依然有效。SOF/VEL 組 的SVR12 率 為72.73%，CC 和DCC患者的SVR12 率分別為75.00%（3/4）和71.43%（5/7）。SOF/VEL+RBV 組抗病毒治療的SVR12 率高于SOF/VEL 組（P＜0.05），說明聯(lián)合RBV 能提高基因3 型患者的病毒學(xué)應(yīng)答率。SOF/VEL+RBV組有5 例未達(dá)到SVR12，1 例為GT3a 代償期肝硬化肝癌患者在停藥后12 周復(fù)發(fā)；1 例為GT3b 失代償期肝硬化肝癌患者在停藥12 周復(fù)發(fā)；1 例為GT3b 失代償期合并HIV 的患者在停藥12 周復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療24 周后獲得SVR12；2 例為GT3b 型失代償期肝硬化停藥12 周復(fù)發(fā)。5 例治療失敗的患者中有4 例為GT3b 型，GT3b 型使疾病更容易進(jìn)展到失代償期肝硬化，也容易造成治療失敗[5]。SOF/VEL 組中1 例GT3b 型代償期肝硬化和2 例GT3b 型失代償期肝硬化患者在治療結(jié)束后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)是否還與肝硬化、肝癌有直接關(guān)系需要下一步研究來證實(shí)。

本研究中SOF/VEL+RBV 組代償期和失代償期肝硬化的APRI 評分和FIB-4 指數(shù)均在治療后都得到降低，患者在抗病毒治療病毒清除后，患者的肝纖維化情況也得到了一定程度改善。

SOF/VEL+RBV 組在停藥12 周后與基線生化學(xué)指標(biāo)對比，患者的AST、ALT 和GGT 在治療后均得到降低，其中失代償期肝硬化患者的TBIL降低和CHE 升高。TBIL、AST、ALT 復(fù)常率分別為34.81%、67.78%和80.00%。SOF/VEL 組在停藥12 周后TBIL、AST、ALT 復(fù)常率分別為40.00%、71.43%和85.71%。在抗病毒治療后2 組患者肝功能和生化學(xué)指標(biāo)及肝組織炎癥指標(biāo)都有所改善。肌酐在治療前后的差異未見明顯變化，提示聯(lián)合用藥對患者腎功能沒有明顯影響其腎臟安全性也較好。此結(jié)果與相關(guān)報(bào)道一致[13]。

安全性方面，SOF/VEL+RBV 組最常見的不良反應(yīng)是輕度溶血性貧血占33.57%。SOF/VEL組1 例（9.09%）出現(xiàn)乏力，未見溶血性貧血?？紤]發(fā)生溶血性貧血可能與已知的RBV 副作用有關(guān)，這與相關(guān)研究一致[14]。不良反應(yīng)中的乏力、皮疹、眩暈等均可耐受且在較短時(shí)間內(nèi)緩解。治療過程中SOF/VEL+RBV 組部分患者血紅蛋白和紅細(xì)胞出現(xiàn)降低，在停藥或?qū)ΠY處理后可恢復(fù)。SOF/VEL+RBV 組出現(xiàn)輕度溶血性貧血比例較高，肝硬化患者本身肝臟儲備功能較差，尤其是失代償期肝硬化患者[15]，建議在聯(lián)用RBV 時(shí)要注意RBV 的最佳使用劑量并嚴(yán)密監(jiān)測患者血紅蛋白的變化，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。

雖然SOF/VEL+RBV 組比SOF/VEL 組不良反應(yīng)發(fā)生率高，易出現(xiàn)溶血性貧血，但都在可控范圍，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。對于GT3 型肝硬化患者而言，聯(lián)用RBV 是很有必要的[17]。丙型肝炎防治指南（2022 年版）建議肝硬化患者增加RBV，提高治愈率[7]。國內(nèi)外研究表明不聯(lián)用RBV 療效欠佳，聯(lián)用后可降低復(fù)發(fā)率。魏來等[18]1 項(xiàng)264例單用SOF/VEL 治療基因1-6 型的研究中，GT3型患者僅有83%實(shí)現(xiàn)SVR12，GT3b 型代償期肝硬化患者僅50%實(shí)現(xiàn)SVR12。西班牙1 項(xiàng)94%的患者為GT3a 型的研究中，加用RBV 后復(fù)發(fā)率從5%降至2%[19]。本研究結(jié)果也證實(shí)SOF/VEL+RBV 組SVR12 率高于SOF/VEL 組，因此，針對GT3 型代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者，仍需聯(lián)用RBV 來提高SVR12 率，降低復(fù)發(fā)率。

本研究存在一定的局限性：（1）采用回顧性研究，可能存在回憶偏倚；（2）本次研究觀察時(shí)間較短僅為24 周或36 周，對丙肝肝硬化患者而言，12 周抗病毒治療僅是丙肝病毒得到清除，而肝臟的炎癥控制和肝癌的防治，則需要更長期的治療和隨訪觀察。

綜上所述，SOF/VEL 聯(lián)合RBV 方案治療基因3 型丙肝肝硬化患者可獲得較高的SVR12 率，生化學(xué)指標(biāo)和肝臟纖維化指標(biāo)都有所改善，且不良反應(yīng)可控，是臨床中該類患者首選的抗病毒治療方案。