丹參酮IIA對靜脈血栓栓塞癥治療的研究進展

胡瓊 綜述 劉維佳 審校

(1.貴州省人民醫院干醫科,貴州 貴陽 550002;2.貴州省人民醫院呼吸與危重癥醫學科,貴州 貴陽 550002)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大常見循環系統疾病死亡原因[1]。PE和DVT是同一疾病在不同發病階段、不同部位的不同表現,是VTE的兩種重要的臨床表現形式,引起PE的血栓多達80%來源于下肢深靜脈血栓[2],若未及時處理或處理不當,可發生致死性PE,是VTE最嚴重的后果,而通過有效的干預治療可以降低VTE病死率、復發率,減少并發癥發生。丹參酮ⅡA是從丹參中分離出二萜醌類化合物丹參酮后經磺化得到的水溶性物質,是丹參中最具生物活性的化合物,具有抗氧化、抗內皮細胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促進纖溶、抑制血小板聚集、延長血栓形成及促進血栓溶解等多種藥理作用[3]。其在動脈血栓性疾病中發揮重要作用[4],但其在靜脈血栓治療上研究尚少,VTE同樣有內皮細胞氧化損傷、凝血異常、血小板聚集、炎癥反應、血栓形成等過程參與[5],近年來丹參酮ⅡA能否在VTE治療中發揮作用引發關注。

1 丹參酮ⅡA與血栓性疾病的相關研究

丹參酮ⅡA在動脈血栓性疾病研究較多,研究[6]證實丹參酮ⅡA注射液能改善患者心功能,降低心血管不良事件發生,減少心力衰竭發生率、房顫復發率、病死率、不良反應的發生率。還能提高急性腦梗死臨床總有效率,改善缺血區腦血流灌注,保護腦細胞,改善腦梗患者神經功能、智力及認知功能[7]。丹參酮ⅡA與DVT的臨床研究資料較少,有報道[8]稱通過將含有丹參酮的中藥湯劑與利伐沙班合用于急性PE的治療,可以快速控制患者臨床癥狀,改善肺通氣功能。以復方丹參注射液(其有效成分為丹參酮)結合抗凝藥物治療PE,可以降低病死率[9]。還有研究[10]發現,丹參酮ⅡA可使大鼠、小鼠體外血栓形成時間明顯延長、血栓長度縮短和重量減輕。需要注意的是,以上研究結論雖有一定的參考價值,但仍需進一步大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗證實。

2 丹參酮ⅡA治療靜脈血栓栓塞癥的可能機制研究

近年來研究[11]認為,炎癥反應也參與VTE發生發展。靜脈血栓形成后損傷血管內皮,內皮細胞發生氧化、凋亡、炎癥反應等,加重疾病進展。血液高凝,組織因子、凝血因子、炎癥細胞因子的釋放,外源性、內源性凝血途徑啟動,促進形成血栓。血液黏稠度增大,血液呈瘀滯狀態,血流緩慢,組織缺氧,血小板與白細胞黏附性增高,血液流變學異常,已經發生淤積的血小板促使凝血酶的產生和釋放,進而損傷血管壁內皮細胞,加重血小板沉著及凝血因子的活化,促進血栓形成。現有的研究發現,丹參酮ⅡA具有抗氧化、抗內皮細胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促進纖溶、抑制血小板聚集、延長血栓形成及促進血栓溶解作用,可能通過以下幾個方面作用機制在治療VTE上發揮作用。

2.1抗內皮細胞氧化損傷、抑制內皮細胞凋亡 當靜脈血栓形成,血管內皮細胞缺血缺氧,大量氧自由基生成,內皮細胞發生氧化損傷及凋亡。有學者以靜脈血栓家兔為模型,研究丹參酮ⅡA對內皮細胞的作用機制,結果顯示丹參酮ⅡA可提高超氧化物歧化酶(SOD)的表達、降低過氧化產物丙二醛(MDA)的表達,消除機體氧自由基,通過抗氧化作用起到對損傷內皮細胞的保護作用[12]。J.Feng等[13]發現丹參酮ⅡA可劑量依賴性的上調內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)水平,增加內皮細胞在不同應激狀態下一氧化氮含量(NO)的產生,抑制活性氧(ROS)表達,使內皮細胞氧化損傷減輕。靜脈血栓形成后,血管內皮細胞損傷凋亡,N.Tang等[14]研究通過缺氧誘導PC-12細胞損傷凋亡,使用丹參酮ⅡA處理后,可使抗凋亡蛋白Bcl-2的表達提高,促凋亡蛋白Bax的表達降低,促凋亡蛋白胱天蛋白酶3(caspase-3)活化受抑制,從而抑制細胞凋亡。L.Q.Lian等[15]使用丹參酮ⅡA干預被過氧化氫損傷的人內皮細胞EA.hy926細胞后,細胞MDA、NO水平增加,SOD和caspase-3活性下降,促凋亡蛋白(Bax和caspase-3)的表達顯著降低,抗凋亡蛋白Bcl-2的表達提高,提示丹參酮ⅡA可以通過降低氧化應激反應和抑制細胞凋亡,發揮保護內皮細胞、延緩靜脈血栓形成作用。相關研究[16]表明,丹參酮ⅡA減輕內皮細胞氧化損傷和凋亡可能是通過抑制細胞內磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶-B(Akt)/叉頭框轉錄因子1(FoxO1)信號通路介導的信號通路而發揮作用。還有研究[17]報道,肺內微血栓形成后,血管內大量白細胞(PMN)浸潤,PMN可釋放大量的氧自由基和顆粒物質,引發脂質過氧化,丹參酮ⅡA通過封閉PMN表面黏附分子CD18抗原活化,抑制脂質過氧化,降低PMN黏附,起到改善機體微循環及高凝狀態的作用。

2.2降低血液黏度、減輕血液瘀滯 靜脈血液瘀滯是靜脈血栓栓塞癥重要的病理生理過程。有研究發現,通過丹參酮ⅡA靜脈乳劑治療急性血瘀模型大鼠,丹參酮ⅡA各劑量組可以不同程度地降低不同切變率下的全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、紅細胞聚集指數及紅細胞剛性指數,降低血液黏滯度,改善血液流變學指標,抑制血栓形成[18],但其具體作用機制還有待于進一步研究。X.Wang等[19]的研究結果表明,丹參酮能促進肺血栓小鼠血小板內MDA生成,升高血小板內SOD活性,通過減少血小板氧自由基形成,降低血小板黏附作用,抑制血栓形成。研究發現,丹參酮ⅡA能以濃度依賴性的方式選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)刺激誘導的大鼠血小板聚集,減少血小板與血管壁的粘連、降低對內源性ADP的反應。F.Maione等[20]研究發現,丹參酮ⅡA抑制膠原蛋白和ADP誘導的血小板聚集,可能是通過調控Erk-2信號通路調節膠原蛋白乙酰化和抑制Erk-2磷酸化來發揮作用,從而起到減輕血液瘀滯、血液高凝的作用。也可能通過激活PLC/PKC通路抑制血小板活化聚集、延緩血栓形成[21]。

2.3減輕血液高凝狀態 研究[22]發現,在靜脈血栓性疾病機制研究中,啟動外源性凝血途徑的組織因子(TF)及啟動外源性凝血途徑的抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)參與了血栓形成。H.L.Zhang等[23]研究發現,丹參酮ⅡA能夠有效降低急性早幼粒細胞性白血病(APL)細胞株NB4誘導的人ECV304細胞株T F的表達,降低促凝活性和抗纖溶作用,抑制外源性凝血。L.C.Wu等[24]用脂多糖誘導的兔血管微血栓形成為模型,結果發現丹參酮ⅡA能縮短活化部分凝血活酶時間(APTT),凝血酶原時間(PT)和減少纖維蛋白原降解產物(FDP),增加抗凝血酶Ⅲ活性,抑制內源性凝血。丹參酮ⅡA發揮的抗凝作用可能與其可激活纖溶酶系統,增加組織纖維蛋白溶酶原激活劑(TPA)蛋白表達,減少酶原激活物抑制劑1(PAI-1)蛋白表達有關[25]。綜合來看,丹參酮ⅡA通過抑制內源性、外源性凝血途徑,降低血液高凝狀態,減緩血栓形成。

2.4抗炎作用 炎癥反應參與靜脈血栓的發生發展,丹參酮ⅡA通過減輕炎癥反應來抑制靜脈血栓進展。向暴露于香煙煙霧(CS)的小鼠注射脂多糖(LPS),小鼠肺部發生炎癥反應,然后用丹參酮ⅡA治療這些小鼠,結果發現,丹參酮ⅡA顯著改善了CS暴露小鼠LPS刺激下的肺部炎癥反應、粘液高分泌和肺功能下降[26]。丹參酮ⅡA能夠明顯抑制肺損傷小鼠支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞數及炎性細胞因子的表達水平,明顯抑制小鼠氣道炎癥水平[27]。丹參酮ⅡA還能有效抑制腦缺血/再灌注損傷大鼠模型中炎性細胞因子(TNF-α和IL-6)等的釋放[28]。S.I.Jang等[29]通過使用丹參酮ⅡA處理LPS誘導的單核巨噬細胞炎癥模型,發現細胞上清液中炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β含量下降,Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB抑制蛋白α(IκB-α)和核因子-κB(NF-κB)表達下調,丹參酮ⅡA可以通過調控TLR4/IκB-α/NF-κB炎癥信號通路抑制炎癥反應。也有研究[30]發現,丹參酮ⅡA可能通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路,降低大鼠炎癥因子,改善大鼠炎癥反應。綜合來看,丹參酮ⅡA可通過下調炎癥因子和上調抗炎因子,下調NF-κB、ERK/p38MAPK炎癥相關信號通路等方式減輕炎癥反應,在靜脈血栓栓塞性疾病治療中發揮一定作用。

3 展 望

綜上所述,丹參酮ⅡA可能通過改善血液高凝及血液瘀滯狀態、改善血管內皮功能、降低炎癥反應等,在靜脈血栓栓塞癥治療中發揮一定的治療作用,目前針對丹參酮ⅡA與靜脈血栓性疾病的研究尚不深入,具體作用及機制仍不清,關于丹參酮ⅡA對看靜脈血栓性疾病的治療及預后評估的研究存在的問題有樣本量不足、單中心、缺乏對照、缺乏前瞻性等,仍需要大樣本、多中心、前瞻性研究,因此未來值得進一步研究。