MHR 與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關性研究

章婷 劉國亮 張志勇 喻杰

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes, OSAHS)是由于夜間反復低氧激活炎癥反應, 激活內皮細胞損傷, 導致炎癥因子瀑布反應的發生, 是常見的一種睡眠呼吸障礙性疾病, 也是心腦血管疾病的獨立危險因素［1,2］。Meta 分析發現, 我國OSAHS 總患病率高達11%［3］, 罹患該病的總死亡風險是普通人的5.3 倍［4］。近年來研究發現,單核細胞計數(monocyte count, MC)與高密度脂蛋白膽固 醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 比 值(monocyte to HDL-C ratio, MHR)是心腦血管疾病的一個新型預警生物學標志物［5-7］, 與心腦血管疾病的發生密切相關［8-10］。本研究旨在探討MHR 與OSAHS 的相關性,為OSAHS 及相關并發癥的早期預防及診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過醫院倫理委員會批準, 所有研究對象均已告知試驗目的及注意事項, 并簽署知情同意書。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南(2018)》中關于OSAHS 的診斷標準［11］。排除標準：①近1 個月內診斷有急性感染性疾病, 或處于慢性疾病的急性期, 如慢性阻塞性肺病急性加重、哮喘發作期等；②合并嚴重肝腎功能不全、癌癥、長期酗酒者等；③其他相關睡眠障礙疾病的患者, 如中樞性或混合性睡眠呼吸暫停綜合征、上氣道阻力綜合征等；④其他影響MC 的疾病, 如白血病、單核細胞增多癥等血液系統疾病,需長期使用激素及免疫抑制劑的結締組織疾病等。選擇2021 年1 月～2022 年4 月于江西省人民醫院完善血常規、血脂檢測及多導睡眠監測(polysomnography,PSG) 的94 例OSAHS 患 者 作 為OSAHS 組, 其 中 男80 例, 女14 例；平均年齡(54.26±11.77)歲。將OSAHS患者根據呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)分 為 輕 度 組(5 次/h≤AHI<15 次/h, 23 例)、中度 組(15 次/h≤AHI<30 次/h, 14 例) 和 重 度 組(AHI≥30 次/h, 57 例)。另選取經多導睡眠監測AHI<5 次/h排除OSAHS 的健康受試者12 例作為對照組, 其中男10 例, 女2 例；平均年齡(48.33±16.75)歲。OSAHS組和對照組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 比較對照組與OSAHS 組及其亞組的基本情況和睡眠監測指標, 包括MC、HDL-C、MHR、AHI、最低SpO2、平均SpO2、氧減指數、最長呼吸暫停時間；分析MC、HDL-C、MHR 與睡眠監測各指標的相關性。收集所有研究對象病史及用藥情況, 記錄患者的性別、年齡、身高、體重, 計算體質量指數(BMI)等。所有研究對象至少禁食8 h, 次日晨起統一由護士抽取空腹靜脈血送檢, 采用全自動血細胞分析儀檢測血常規, 記錄MC；采用日立7600-120 全自動生化分析儀檢測血脂, 記錄HDL-C。為排除其他因素影響,要求研究對象監測當天禁止服用催眠藥、鎮靜劑和飲酒等。本研究選用德國萬曼公司的SOMNOlab2 多導睡眠呼吸監測儀, 利用其進行夜間連續7 h 以上監測, 同步監測口鼻氣流、鼾聲、胸腹式呼吸、體位、脈搏、SpO2、腦電圖、眼動圖、頦肌電圖及心電圖等。使用該分析系統對監測數據進行自動分析并配合人工判斷。OSAHS 患者診斷依據《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南》(2018 年)的診斷標準進行診斷［11］。氧減指數(oxygen desaturation index, ODI)是指平均每小時SpO2下降>4%的次數。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 兩組比較采用獨立樣本t 檢驗, 多組間比較采用方差分析；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；計量資料相關性分析采用Pearson 分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OSAHS 組與對照組的基本情況和睡眠監測指標比較 OSAHS 組患者的MC、MHR、AHI、氧減指數均高于對照組, HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于對照組, 最長呼吸暫停時間長于對照組, 差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 OSAHS 組與對照組的基本情況和睡眠監測指標比較( ±s)

注：與對照組比較, aP<0.05

(mmol/L) MHR AHI(次/h)組別 例數 MC(×109/L)HDL-C 最長呼吸暫停時間(s)對照組 12 0.38±0.07 1.34±0.30 0.30±0.06 2.40±1.54 86.93±2.72 97.26±0.28 2.88±2.29 49.25±10.36 OSAHS 組 94 0.50±0.15a 1.03±0.17a 0.51±0.16a 36.73±21.30a 73.19±15.23a 95.32±3.06a 26.66±22.13a 69.08±18.75a t-2.725 5.378 -4.490 -5.558 3.106 2.186 -3.705 -3.584 P 0.008 0.000 0.000 0.000 0.002 0.031 0.000 0.001最低SpO2(%)平均SpO2(%)氧減指數(次/h)

2.2 對照組與OSAHS 組各亞組的基本情況和睡眠監測指標比較 輕度組、中度組、重度組的MC、MHR、AHI、氧減指數均高于對照組, 中度組、重度組的MC、MHR、AHI、氧減指數均高于輕度組, 重度組的MC、MHR、AHI、氧減指數均高于中度組, 差異均具有統計學意義(P<0.05)；輕度組、中度組、重度組的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于對照組, 中度組、重度組的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于輕度組, 重度組的HDL-C、最低SpO2、平均SpO2均低于中度組, 差異均具有統計學意義(P<0.05)；輕度組、中度組、重度組的最長呼吸暫停時間均長于對照組, 中度組、重度組的最長呼吸暫停時間均長于輕度組, 重度組的最長呼吸暫停時間長于中度組, 差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 MC、HDL-C、MHR 與睡眠監測各指標的相關性分析 OSAHS患者MC、MHR與AHI呈正相關(r=0.325、0.427, P=0.001、0.000<0.01), HDL-C 與AHI 呈負相關(r=-0.381, P=0.000<0.01)；MC、HDL-C、MHR 與最低SpO2無相關性(P>0.05)。MC、MHR 與平均SpO2呈負相關(r=-0.219、-0.217, P=0.024、0.025<0.05), HDL-C與 平 均SpO2無 相 關 性(r=0.115, P=0.240>0.05)。MC、MHR 與氧減指數呈正相關(r=0.275、0.310, P=0.004、0.001<0.05), HDL-C 與氧減指數呈負相關(r=-0.240,P=0.013<0.05)。MC 與最長呼吸暫停時間無相關性(r=0.155, P=0.113>0.05), HDL-C 與最長呼吸暫停時間呈負相關(r=-0.250, P=0.010<0.05), MHR 與最長呼吸暫停時間呈正相關(r=0.208, P=0.032<0.05)。見表3。

3 討論

OSAHS 患者由于在夜間睡眠時存在氣道塌陷, 繼而出現呼吸暫停和或低通氣, 導致夜間反復缺氧和復氧, 該過程類似于缺血-再灌注, 而這些改變會使體內出現氧化應激［12］和炎癥水平增加［13］, 是血管內皮損傷和動脈粥樣硬化發生的危險因素［14,15］。多導睡眠呼吸監測是診斷OSAHS 的金標準, 但是它要求專業人士進行監測和分析, 而且價格高、使用不便, 故不利于在一些基層醫院普及。能否通過檢測血、尿、呼出氣等簡單方式對OSAHS 患者作出快速診斷和病情評估成為目前臨床研究的熱點問題。MHR 聯合了單核細胞致炎與HDL-C 抗炎的機理, 已經成為一種能夠預測機體炎癥嚴重程度的新興標志物［16］。因此, 對MHR 與OSAHS 相關指標進行探究, 了解其相關性, 對OSAHS的診斷和預后具有重要的臨床意義。

OSAHS 的主要病理基礎為慢性間歇低氧和高碳酸血癥, 單核細胞作為致炎細胞與HDL-C在疾病的發生、發展過程中起著重要作用, 且可能有負向關聯。反復的慢性間歇低氧導致氧化應激產生, 使體內產生過多的氧自由基, 血中單核細胞、中性粒細胞等多種炎癥細胞活化, 促使炎癥反應的發生, 繼而釋放大量的炎癥因子(如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 等), 引起血管內皮損傷、血管內膜脂質沉積增多等, 促進粥樣斑塊形成及發展。HDL-C 是一種抗動脈粥樣硬化因子,具有逆向轉運膽固醇以及抗炎、抗氧化、抗血栓作用。如果血中HDL-C 偏低或其功能受損則會介導膽固醇外排, 導致造血干細胞增殖, 使得單核細胞增多, 加速動脈粥樣硬化的進展。

本實驗研究發現, OSAHS 組患者的MC、MHR 均高于對照組, HDL-C 低于對照組, 差異具有統計學意義(P<0.05)。隨著OSAHS 病情嚴重程度的增加, 血MC 及MHR 呈升高趨勢, 而HDL-C 則呈進行性下降趨勢。OSAHS 患者MC 與AHI、氧減指數呈正相關,與平均SpO2呈負相關(P<0.05)。MHR 與AHI、氧減指數、最長呼吸暫停時間呈正相關, 與平均SpO2呈負相關(P<0.05)。而HDL-C 則與AHI、氧減指數、最長呼吸暫停時間呈負相關(P<0.05)。說明MC、HDL-C及MHR 與OSAHS 病情嚴重程度密切相關, MHR 有可能作為OSAHS 的一種新型預警標志物, 這與Atan等［17］的研究結論一致, 我國學者童梓德等［18］也得出同樣的結論。MHR 作為MC、HDL-C 相結合的促炎與抗炎的新型生物學標志物, 相較于單獨的MC 和HDL-C 更有利于預測OSAHS 的嚴重程度及預后。另外本實驗中, MC、HDL-C、MHR 與最低SpO2無相關性(P>0.05), HDL-C 與平均SpO2無相關性(r=0.115,P=0.240>0.05), MC 與最長呼吸暫停時間無相關性(r=0.155, P=0.113>0.05)。考慮與本研究納入的樣本數量不夠有關, 因此在后續的研究中還需加大樣本量來觀察這些指標的相關性。研究發現, MHR 可作為早發冠心病的獨立危險因素, 并與冠狀動脈狹窄程度呈正相關［6］。單核細胞參與冠狀動脈病變的的始動、斑塊破裂及心肌重構的整個過程［19］, 而HDL-C 抗動脈粥樣硬化的作用機理主要表現在以下幾方面：①減少組織因子在單核細胞中表達［20］；②阻止單核細胞與內皮細胞的粘附, 對單核細胞活化和增殖起調節作用, 使單核細胞發揮拮抗和抗氧化的作用；③減少凝血酶的產生, 增加抗凝物質的合成等機制影響血液凝固及血栓形成等；④刺激一氧化氮生成, 保護內皮細胞, 從而抑制內皮細胞炎癥和抑制氧化應激。OSAHS 患者常有血脂代謝紊亂, 導致心腦血管疾病的風險增加。一項多中心的研究認為MHR 與心血管疾病及OSAHS 的嚴重程度密切相關, 可作為預測心血管疾病患者OSAHS的生物標志物［21］。因此, 對于一些無法行多導睡眠呼吸監測檢查的患者, 動態監測MHR 水平, 同時結合Epworth 嗜睡量表及STOP-Bang 問卷評分進行篩查和分層, 積極采取合理有效的防治措施, 可以降低OSAHS 及其并發癥的發生, 提高人民健康水平, 對推進健康中國建設的意義重大。

綜上所述, MHR 作為一種結合單核細胞和HDL-C的新型預警標志物, 可用于預測OSAHS 的病情嚴重程度。