慢性自發(fā)性蕁麻疹生物制劑治療的研究進(jìn)展

彭靜瑋，高 昱

（山東省濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東 濱州 256603）

慢性自發(fā)性蕁麻疹（Chronic spontaneity urticaria，CSU）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，被認(rèn)為是由肥大細(xì)胞（mast cells，MC）驅(qū)動(dòng)的疾病，MC 活化后釋放組胺等介質(zhì)是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1-2]。目前CSU 的靶向治療主要以MC 為中心，通過(guò)阻斷MC 等效應(yīng)細(xì)胞表面受體與配體的結(jié)合或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑或是激活MC 表面抑制性受體使細(xì)胞沉默，從而達(dá)到抑制MC 活化的目的。同時(shí)CSU 也被認(rèn)為是一種2 型炎癥性疾病，因此參與2 型炎癥的關(guān)鍵因子也被視為CSU 潛在治療靶點(diǎn)[3]。本文對(duì)近年來(lái)不同靶點(diǎn)生物制劑治療CSU 的研究進(jìn)展作一綜述。

1 相關(guān)生物制劑及研究進(jìn)展

1.1 奧馬珠單抗

奧馬珠單抗是一種重組單克隆抗IgE 抗體，可以阻斷IgE 與肥大細(xì)胞、B 細(xì)胞等表面的IgE 高親和力受體（high affinity IgE receptor，F(xiàn)cεRI）、CD23 結(jié)合，不僅可以降低血清中游離致敏IgE 抗體的濃度，還可以反饋下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面FcεRI 的表達(dá)[4-5]。目前在我國(guó)，奧馬珠單抗是唯一獲批用于對(duì)12 歲及以上的H1受體拮抗劑治療無(wú)效的CSU 患者進(jìn)行治療的藥物，推薦劑量為300 mg/q4w[6]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，CSU 患者對(duì)奧馬珠單抗治療的應(yīng)答率超過(guò) 90%[7]。在一項(xiàng)納入了130 例使用奧馬珠單抗治療的中國(guó)慢性蕁麻疹患者的回顧性研究中，108 例CSU 患者在奧馬珠單抗治療后的完全緩解率為77.8%，部分緩解率為15.7%，早期應(yīng)答者中CSU 患者占比為95.7%，治療期間報(bào)告的所有不良事件均為輕度，同時(shí)復(fù)發(fā)患者在重新開(kāi)始奧馬珠單抗治療后仍能獲得良好的疾病控制[8]。奧馬珠單抗在臨床中展現(xiàn)了其顯著的療效及良好的安全性，同時(shí)奧馬珠單抗在12 歲以下CSU 兒童患者的治療中也有顯著的療效。在另一項(xiàng)納入16 例12 歲以下慢性蕁麻疹兒童患者的回顧性研究中，13例CSU 患者在給予奧馬珠單抗治療后，病情均達(dá)到完全或部分緩解[9]。

1.2 白介素-5/白介素-5 受體單抗

白介素-5（interleukin-5，IL-5）是嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育、增殖、激活和存活的主要調(diào)節(jié)因子，在與MC 表面的IL-5 受體結(jié)合后可以促進(jìn)MC 存活，并啟動(dòng)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌[10]。本拉珠單抗（Benralizumab）是一種人源化的抗IL-5 受體單克隆抗體，可通過(guò)結(jié)合MC、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的IL-5 受體α 鏈，阻止IL-5 發(fā)揮生物效應(yīng)[11]。在一項(xiàng)12 例抗組胺治療無(wú)效的CSU 患者參與的Ⅳ期臨床研究（NCT03183024）中，給予3 次本拉珠單抗30 mg 治療、最終完成研究的9 例患者中有5 例患者病情完全緩解，2 例患者病情部分緩解，且研究過(guò)程中未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件[12]。目前，本拉珠單抗在CSU 患者中的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱb 期臨床研究（NCT04612725 ）在進(jìn)行中。美泊利單抗（Mepolizumab）是一種人源化抗IL-5 單克隆抗體，目前美泊利單抗治療CSU Ⅰ期臨床研究（NCT03494881）正處于招募患者階段。

1.3 Barzolvolimab（CDX-0159）

Barzolvolimab 是一種可特異性結(jié)合干細(xì)胞因子受體Kit 的單克隆抗體，其通過(guò)特異性地與Kit 相結(jié)合，可抑制干細(xì)胞因子對(duì)MC 的激活[13]。目前Barzolvolimab 已完成一項(xiàng)在CSU 患者中探索藥物遞增劑量安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰ期臨床研究（ NCT04538794），但尚未公布研究結(jié)果。另有一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（ NCT05368285）正處于招募患者階段。

1.4 Tezepelumab

胸腺基質(zhì)淋巴生成素是啟動(dòng)2 型炎癥的關(guān)鍵因子，不僅可以誘導(dǎo) MC 發(fā)育成熟，還可以促進(jìn)Th2細(xì)胞成熟、增殖，從而產(chǎn)生Th2 型細(xì)胞因子[14]。Tezepelumab 是一種抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素單克隆抗體，已被證實(shí)可以降低患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞及總血清 IgE 水平，并在美國(guó)已獲批作為年齡≥12 歲的嚴(yán)重哮喘患者的附加維持治療藥物[15]。作為靶向2 型炎癥的生物制劑，Tezepelumab 目前在 CSU、特應(yīng)性皮炎等多種2 型炎癥性疾病中均開(kāi)展了相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)。一項(xiàng)在CSU 患者中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱb 期臨床研究（NCT04833855）在進(jìn)行中。

1.5 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

Remibrutinib(LOU064) 是一種口服布魯頓酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑，可以抑制BTK 在肥大細(xì)胞活化以及 B 細(xì)胞發(fā)育分化信號(hào)傳導(dǎo)中的作用，從而抑制組胺釋放，干擾自身抗體的產(chǎn)生[16]。Maurer 等[17]在Remibrutinib 的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量探尋Ⅱb 期臨床研究(NCT03926611）中發(fā)現(xiàn)，受試的CSU 患者在使用Remibrutinib 治療的過(guò)程中，疾病活動(dòng)性降低且病情得到持續(xù)改善，并且在各個(gè)劑量組中都具有良好的安全性。目前尚有多個(gè)Remibrutinib 治療CSU的Ⅲ期臨床研究在進(jìn)行中。同類型的BTK 抑制劑還有Fenebrutinib，一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究(NCT03137069）結(jié)果顯示，第8 周時(shí)使用150 mg qd 及200 mg bid Fenebrutinib 治療的患者分別實(shí)現(xiàn)了46% 和57% 的疾病控制率[18]。目前尚未開(kāi)展Fenebrutinib 治療CSU 的Ⅲ期臨床研究。

1.6 抗唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素-8 抗體

唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素-8（Sialic acid-binding Ig-like lectin 8，Siglec-8）是MC 上 表達(dá)的抑制性受體，Lirentelimab（AK002）作為人源化抗Siglec-8 單抗，與其結(jié)合后可以抑制MC 的激活，并且還可以誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，從而減少嗜酸性粒細(xì)胞[19]。在已完成的一項(xiàng)Ⅱb 期臨床研究（NCT03436797 ）中，未經(jīng)奧馬珠單抗治療組及奧馬珠單抗治療無(wú)效組的CSU 患者在接受Lirentelimab 治療后，第22 周的完全緩解率分別為92%、36%，平均每周蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分變化分別為-73% 和-47%，每周蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分應(yīng)答率（≥50%）分別為77%和45%，并且各組均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。同時(shí)一項(xiàng)評(píng)估 Lirentelimab 在抗組胺藥治療無(wú)效CSU 成人患者中療效和安全性的Ⅱ期臨床研究（NCT05528861）在進(jìn)行中。

2 小結(jié)

如今生物制劑治療已成為H1受體拮抗劑治療無(wú)效的CSU 患者的有效治療手段，其中在中國(guó)獲批使用的僅有奧馬珠單抗。其他抗IgE 單抗如 Ligelizumab、Quilizumab 未能在臨床研究中取得預(yù)期效果。在具有治療CSU 前景的其他靶點(diǎn)生物制劑中，多數(shù)藥物處于Ⅱ期臨床研究階段，僅有Remibrutinib 開(kāi)展到Ⅲ期臨床研究階段，這些藥物還需深入進(jìn)行更多大規(guī)模的臨床研究，以佐證其療效與安全性。