去整合素-金屬蛋白質酶12在婦產科相關疾病中的研究進展

夏晨年 綜述,黃 婷,丁曉海,康 燁,崔 英 審校

1.江西中醫藥大學研究生院,江西南昌330004;2.江西省婦幼保健院中醫科,江西南昌 330008

去整合素-金屬蛋白酶12(ADAM12)涉及疾病非常廣泛,尤其是在腫瘤疾病方面[1],而對于妊娠生理類腫瘤活動及其他婦科疾病的研究也有涉及,但尚未對其進行系統的歸納總結。本文主要針對ADAM12在婦產科疾病中的進展進行綜述,主要介紹了ADAM12在乳腺癌、自然流產、胎兒生長受限、子宮內膜異位癥等疾病中的研究現狀,探討了ADAM12在婦產科相關疾病中作為一種非侵入性檢測和靶向治療的新策略,為進一步加大ADAM12在婦產科相關疾病中的分子機制研究提供臨床參考。

1 ADAM12的結構

ADAM12具有去整合素-金屬蛋白酶(ADAM)家族共同的結構特征,即其結構從N-末端開始有一個信號肽、前體結構域、金屬蛋白結構域、去整合素樣結構域、富含半胱氨酸結構域、表皮生長因子(EGF)樣結構域、跨膜結構域及細胞質結構域[2]。ADAM12位于人類染色體10q26.2[3],由于微小RNA(mRNA)的剪切作用,ADAM12具有2種亞型結構:(1)膜結合型ADAM12(ADAM12-L),具有較為完整的ADAM家族結構;(2)分泌型ADAM12(ADAM12-S),缺乏膜結合結構域和細胞質結構域[4]。

2 ADAM12的功能

2.1催化活性 ADAM12的催化活性主要來自金屬蛋白結構域[5]。有研究表明ADAM12-L與EGF受體(EGFR)配體,如EGF,肝素結合EGF(HB-EGF)、β細胞蛋白和催產素酶的外域脫落有關,而ADAM12-S可以切割胰島素樣生長因子結合蛋白[3]。ADAM12催化作用的范圍也非常廣泛,IEGUCHI等[6]研究證明ADAM12特異性切割腎上腺素-A1,增強了肺血管通透性,從而誘發了肺轉移,當抑制ADAM12介導的腎上腺素-A1裂解時,肺轉移顯著減少。

2.2細胞黏附 YAGAMI-HIROMASA等[7]在研究成肌細胞融合的相關基因時發現了ADAM12,此后的研究逐漸發現ADAM12介導胚胎形成和發育過程中的單核滋養層細胞融合形成合體滋養層細胞、介導成骨細胞前期融合形成多核成熟破骨細胞及骨巨細胞瘤中多核巨細胞的形成,越來越多的研究發現ADAM12的細胞黏附功能更多是參與多種腫瘤的發展,如YIN等[8]通過構建非霍奇金淋巴瘤細胞黏附模型之后,用反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和蛋白質印跡法分析黏附模型,結果顯示ADAM12在懸浮細胞中低表達,在貼壁細胞中高表達,并通過AKT信號通路促進其在彌漫性大B細胞淋巴瘤中細胞黏附。

2.3信號傳導 ADAM12之所以有如此廣泛的功能可能主要歸功于它直接或間接地介導各種信號傳導,對細胞增殖、遷移和侵襲產生影響。DUAN等[9]在研究ADAM12-S在小細胞肺癌(SCLC)中的作用時通過蛋白質組學和生化分析發現,ADAM12-S通過上調HK1促進SCLC細胞的增殖、遷移和侵襲。

3 ADAM12在婦產科相關疾病進展中的作用和臨床意義

3.1ADAM12對婦產科相關癌癥進展的影響 近些年來有許多關于ADAM12對婦產科相關癌癥方面的研究,如ADAM12在促進乳腺癌轉移方面的作用,WANG等[10]研究證明低氧通過激活表皮生長因子-黏附激酶(EGFR-FAK)信號通路,以低氧誘導因子依賴性方式誘導ADAM12介導的HB-EGF脫落,導致乳腺癌細胞遷移、侵襲和遠處轉移;WANG等[11]研究發現ADAM12-L過表達導致癌基因信號通路p-Akt和p-ERK表達水平升高,這些改變增強了乳腺癌細胞的生長和侵襲能力,相反沉默ADAM12降低了p-Akt的水平,也降低了乳腺癌細胞的存活率和侵襲能力;RUFF等[12]證明非惡性乳腺上皮細胞系MCF10A中轉化生長因子-β(TGF-β)誘導的上皮間質轉化(EMT)增加了ADAM12-L的表達,從而誘導細胞間接觸的喪失、肌動蛋白細胞骨架的重組、EMT標志物水平的上調和化學耐受性的增加。在乳腺癌的篩查診治過程中,針對ADAM12蛋白及相關信號分子的非侵入性檢測[13]和相應的靶向治療[14],對乳腺癌患者而言是一種新的希望,但其在常見婦產科相關癌癥如人絨毛膜癌[15]、卵巢癌[16]、宮頸癌[17]等疾病中的研究較少。但ADAM12的高表達水平往往預示著臨床預后不良,同時腫瘤浸潤增加和手術細胞減滅術成功率降低。

3.2ADAM12對胚胎滋養層細胞相關疾病的影響 ADAM12在腫瘤細胞中往往是過表達的,這種過表達上調了多種腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲能力和腫瘤內部血管塑造能力,這在早期正常胚胎滋養層細胞中貌似同樣適用,ADAM12調控早期滋養層細胞的融合和對子宮內膜的侵襲及相關區域新血管塑造,這對胎盤控制營養、氣體和廢物交換功能及胎兒的生長發育至關重要,并且其在早期異常胚胎滋養層細胞中呈低表達[18],AGHABABAEI等[19]研究表明小干擾RNA(siRNA)定向敲低ADAM12表達抑制了滋養層細胞的侵襲,而ADAM12過表達則促進滋養層細胞模型中細胞的遷移和侵襲;在胎盤絨毛外植體培養物中,siRNA定向的ADAM12沉默顯著抑制了滋養層細胞柱的生長,此外ADAM12-S的催化活性促進滋養層侵襲和柱外生長。BIADASIEWICZ等[20]研究表明在原發性細胞增生(CTB)和孕早期外植體培養物中用siRNA沉默ADAM12基因時,滋養層細胞活力受到顯著抑制;相反,ADAM12上調滋養層細胞系SGHPL-5中的亞型特異性過表達,增強了細胞的侵襲能力。眾多研究表明ADAM12可能是引起妊娠不良等眾多疾病的指標,如LAIGAARD等[21]對324例正常妊娠女性和160例妊娠期發生先兆子癇女性的血清樣本進行檢測,結果顯示妊娠期發生先兆子癇女性血清ADAM12水平顯著低于正常妊娠女性(P<0.05);胎兒生長受限(FGR)是指胎兒在母體內無法生長到遺傳基因潛力大小的一種病理現象[22],影響5%～10%妊娠疾病,是圍生期死亡的第二大常見原因[23]。導致FGR的原因基本上是胎兒-胎盤-母體單位固有的疾病,胎兒營養不良及限制胎兒生長的子宮內空間限制。許多研究結果顯示,ADAM12可以作為先兆子癇[24-25]、FGR[26]和自然流產及復發性自然流產等不良妊娠的標志物,達到盡早篩查和診斷疾病的目的。

3.3對婦產科其他疾病的影響 ADAM12除了對婦產科相關癌癥和胚胎滋養層細胞相關疾病有影響,還對子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和21-三體綜合征等有一定作影響。GUO等[27]在揭示長鏈非編碼RNA(lncRNA)和mRNA在子宮平滑肌瘤(ULMs)中的潛在作用時發現,在子宮肌瘤細胞中顯著上調的lncRNA Intergenic 10可能有助于平滑肌瘤的生長,在lncRNA Intergenic 10敲低子宮平滑肌瘤細胞中ADAM12的表達水平降低,表明Intergenic 10正調節其鄰近基因ADAM12的表達。MILLER等[28]研究發現ADAM12在子宮內膜異位細胞培養中HB-EGF脫落中起核心作用,當ADAM12被抑制劑PA12抑制或siRNA沉默時,減少HB-EGF外域脫落和細胞遷移,同時ADAM12抑制代表了一種減少子宮內膜異位癥細胞遷移的補充治療策略。有研究表明ADAM12具有與21-三體綜合征現有標志物相似的鑒別力,ADAM12聯合其他標志物可以提高早、中期21-三體綜合征的診斷靈敏度[29]。

4 展 望

乳腺癌是中國乃至全世界女性癌癥和死亡的主要原因,但引起女性死亡的原因大多并非是原發性疾病本身而是乳腺癌的轉移,這就需要臨床工作者在乳腺癌發生遠處轉移前做好疾病篩查、前期診治和了解乳腺癌的演變和進展。作為一種多通路、多功能、多靶點并在乳腺癌中明顯過表達的分子蛋白,ADAM12有潛質成為預測乳腺癌發生遠處轉移的指標,而對其他癌癥的預后效果也需要在未來進行進一步探索。自1995年ADAM12被發現以來[6],研究者們對ADAM12的研究從未停止,他們逐漸發現ADAM12與細胞增殖、轉移、侵襲、黏附、信號傳導等密切相關。ADAM12在人體細胞中的表達情況提示ADAM12與人類疾病的聯系越來越多,異常的高水平表達預示著大多數疾病的進展及預后不良,但妊娠過程中低表達ADAM12卻預示著胎兒或胚胎的發育不良,未來可從疾病診治和篩查方面對ADAM12開展進一步的研究。本研究通過對ADAM12在婦產科相關疾病中的研究進展進行綜述發現關于ADAM12的研究多數與乳腺癌相關,并且以病例分析為主,而缺乏ADAM12在婦產科相關疾病中的機制研究,筆者今后將從ADAM12的作用機制方面進一步深入研究。