基于藥物基因組學的個體化用藥對難治性抑郁癥的療效及安全性分析*

何金泉,羅 均,陳 婷,張志旺,李麗梅△

1.湖南省郴州市第一人民醫院臨床心理科,湖南郴州 423000;2.湘南學院第一臨床學院,湖南郴州 423000

難治性抑郁癥 (TRD)是指經兩種或多種抗抑郁藥足量且足療程治療后17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)減分率<20%的抑郁者。TRD病程長、復發率高、致殘率和病死率也較高,服用抗抑郁藥物是TRD的重要治療方法。傳統抗抑郁藥物的選擇主要參考抑郁障礙診療指南,但是臨床實踐中TRD患者對抗抑郁藥物的反應存在個體化差異,藥物基因組學(PGx)表明藥物治療效果的個體差異與轉運體、藥物作用受體、藥物代謝酶的基因多態性有關[1]。關于抑郁癥藥物相關基因多態性的研究目前多限于單個基因的多態性與療效的相關性研究[2-4],尚無根據整體基因檢測結果給出抗抑郁類藥物選擇提示并觀察療效及安全性的研究。本研究對目前國內外已達成共識的抗抑郁藥物代謝、應答、不良反應相關的27個基因多態位點進行檢測分型,并根據患者對各類藥物的代謝特點進行抗抑郁藥物調整,通過對比分析基因導向選擇抗抑郁藥和循證醫學導向選擇抗抑郁藥的抗抑郁療效及安全性差異,探討抗抑郁藥物基因檢測的臨床應用價值,從而為TRD患者實施精準的個體化治療提供理論依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年12月至2022年11月在郴州市第一人民醫院(以下簡稱“本院”)就診的TRD患者112例作為研究對象,采用隨機數字表法分為基因導向選擇抗抑郁藥組(觀察組,52例)與循證醫學導向選擇抗抑郁藥組(對照組,60例)。觀察組男20例,女32例,平均年齡(32.54±7.98)歲,平均病程(60.98±20.05)個月;對照組男23例,女37例,平均年齡(32.10±9.06)歲,平均病程(61.30±20.31)個月。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:(1)符合國際疾病分類第11版(ICD-11)抑郁發作的診斷標準;(2)至少經過兩種不同的抗抑郁藥物足量、足療程(6周以上)治療且HAMD-17減分率<20%。排除標準:(1)合并嚴重軀體疾病;(2)藥物濫用;(3)雙相障礙家族史陽性。所有研究對象均知情同意本研究并簽署知情同意書,本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1藥物基因組學檢測 觀察組使用采樣刷無創采集口腔黏膜上皮細胞作為標本,送至某基因公司進行藥物基因組學檢測,該公司使用MassARRAY DNA飛行時間質譜基因分析系統對目前國內外已達成共識的抗抑郁藥物代謝相關基因(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)、應答相關基因(ABCB1-1、SLC6A4、MC1R、GNB3、ADRA2A、DBH、FKBP5-Ⅰ、FKBP5-Ⅱ、HTR2A-Ⅲ、NCAM1、REEP5、NRXN1、FKBP5、HTR1A、ABCB1-Ⅲ)、不良反應相關基因(ABCB1-Ⅰ、CYP1A2-Ⅱ、ABCB1-Ⅱ、SACM1L、MDGA2、SLC6A4、ABCB1-Ⅲ、BDNF、HTR2A)的多態位點進行檢測分型。

1.2.2藥物干預方案 觀察組根據患者對各種抗抑郁藥的代謝、應答、不良反應特點進行抗抑郁藥物調整,選用正常代謝、應答佳、不良反應小的抗抑郁藥。對照組由指定醫生根據《中國抑郁障礙防治指南2017年修訂版》選擇藥物。

1.2.3療效評定 使用HAMD-17在基線時及治療后第4、8周末進行抗抑郁療效評估。HAMD-17減分率=[(基線分-該訪視點得分)/基線分]×100%。HAMD-17減分率≥50%為有效,減分率<50%為無效。

1.2.4安全性評估 在基線時及治療后第4、8周末進行血常規、肝腎功能檢查和心電圖檢查;使用治療中需處理的抗抑郁藥物不良反應量表評定治療后第4、8周末不良反應情況。

2 結 果

2.1兩組治療8周后有效率比較 治療后第8周末,根據HAMD-17減分率,觀察組有效27例,無效17例,治療有效率為51.92%(27/52);對照組有效29例,無效20例,治療有效率為48.33%(29/60)。治療8周后兩組有效率比較,差異無統計學意義(χ2=0.218,P=0.897)。

2.2兩組治療后第4、8周末HAMD-17減分率及兩組基線時、治療后第4、8周末HAMD-17評分比較 兩組治療后第4、8周末HAMD-17減分率觀察組均高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。重復測量方差分析結果顯示,兩組HAMD-17評分存在時間效應及交互效應(P<0.05)。與基線時相比,治療后第4、8周末兩組HAMD-17評分均降低,且治療后第8周末低于治療后第4周末,差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組基線時、治療后第4周末、治療后第8周末均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組HAMD-17減分率比較

2.3兩組安全性比較 治療期間,兩組血常規、肝功能、腎功能、心電圖未見明顯異常。觀察組主要發生的不良反應有視物模糊2例、口干4例、便秘4例、嗜睡1例、性功能障礙5例、震顫1例、心悸1例,不良反應發生率為34.62%(18/52);對照組主要發生的不良反應有身體疲倦2例、直立性虛脫1例、震顫2例、頭痛1例、頭暈1例、心悸2例、出汗1例、視物模糊3例、口干6例、便秘6例、排尿障礙1例、嗜睡3例、性功能障礙6例,不良反應發生率為58.33%(35/60)。對照組不良反應發生率高于觀察組,差異有統計學意義(χ2=6.286,P=0.012)。

3 討 論

TRD即經過至少兩種不同的抗抑郁藥物足量、足療程、規范化治療后仍無明顯改善的抑郁癥[5]。TRD主要是通過抗抑郁藥物治療,但臨床中不同TRD患者對同一種抗抑郁藥物的療效及不良反應存在個體差異。PGx通過研究藥物代謝酶、轉運體和作用靶點的基因多態性對藥代學與藥效學的影響,可以提供個體化用藥建議[6]。本研究與其他開放性研究抗抑郁治療的有效率基本一致[7-8]。本研究提示觀察組與對照組抗抑郁治療的有效率比較,差異無統計學意義(P>0.05),但治療后第4、8周末HAMD-17減分率觀察組均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。重復測量方差分析結果顯示,兩組HAMD-17評分存在時間效應及交互效應(P<0.05)。與基線時相比,治療后第4、8周末兩組HAMD-17評分均降低,且治療后第8周末低于治療后第4周末,差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組基線時、治療后第4、8周末均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。與肖智林等[9]基于藥物基因組學導向高血壓個體化用藥的臨床研究結論相似,該研究提示觀察組與對照組相比,血壓達標率、舒張壓降低幅度方面無顯著差異,但在收縮壓降低幅度方面的差異具有統計學意義。鑒于目前各國的PGx指南還不夠詳細、可操作性不強[10],且各國指南間意見的不一致性給臨床決策帶來困難,進而可能影響治療效果[11]?；蚨鄳B性可能存在地區、種族的差異,國外的指南并不能全部適用于中國人群[12],參照國外PGx結果指導我國TRD的治療臨床意義可能會降低。PGx是從遺傳學角度探討抗抑郁治療的效果,但抗抑郁治療的效果同時受患者的種族、年齡、疾病狀態、藥物相互作用、性格、社會支持、應激事件等多因素影響[13]。本研究提示對照組不良反應發生率高于觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。不良反應主要表現為口干、便秘、嗜睡、性功能障礙。PGx通過代謝相關基因分為快代謝型、中間代謝型、慢代謝型,為降低藥物不良反應優選中間代謝型藥物,如結合臨床需使用快代謝型藥物則使用較高劑量,如需使用慢代謝型藥物則使用較低劑量。

綜上所述,基于PGx的個體化用藥對TRD治療的有效率無明顯改善,但可提高治療后第4、8周末HAMD-17減分率及減少藥物不良反應發生率。本研究樣本僅112例,研究周期僅8周,還需大樣本、多中心、長期隨訪研究進一步探討基于PGx的個體化用藥對TRD的療效及安全性。