加味防己地黃湯聯合舍曲林對乳腺癌患者抑郁狀態的治療研究

鐘 敏,張海鵬,蔣冬梅,周 潔,朱麗娜

1.長安醫院腫瘤內科,陜西西安 710016;2.陜西省中醫醫院普通外科,陜西西安 710003

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,在全國惡性腫瘤類型中占7%～10%。據文獻報道,僅天津市在2008-2016年報告的女性乳腺癌有24 180例,其病死率在所有腫瘤死亡病例中居第4位[1]。放化療、手術、免疫及基因等治療水平的提升使乳腺癌緩解率提高、生存期延長,但因疾病或治療造成的生理改變仍給患者帶來沉重的精神壓力,不少乳腺癌患者常出現抑郁或焦慮情緒。在關于乳腺癌患者抑郁發生情況的調查中發現,超過35%的患者出現抑郁[2]。有研究表明,抑郁或其他精神障礙可對乳腺癌患者的生存質量、生存期產生一定影響[3]。為此,針對乳腺癌伴抑郁的患者,在積極進行抗腫瘤治療的同時,緩解患者抑郁情緒對保障療效也十分重要。既往針對乳腺癌伴抑郁患者主要以西藥治療為主,但隨著研究的不斷深入,發現中醫藥在抑郁治療中也取得了較好的治療效果,這為乳腺癌伴抑郁患者的治療提供了新方向[4]。中醫認為乳腺癌為情志不暢、肝氣郁結、臟腑陰陽氣血失調所致,而乳腺癌伴發抑郁則因患者對癌痛和化療的憂慮、焦思導致肺火、心火產生,火熱擾神為抑郁病機。防己地黃湯出自《金匱要略》,為滋陰涼血、清熱安神之要方。本研究擬探討加味防己地黃湯輔助常規西藥(舍曲林)對乳腺癌伴抑郁患者抑郁狀態的改善效果,以期為臨床提供診療依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年12月長安醫院(以下簡稱“本院”)腫瘤內科收治的106例乳腺癌伴抑郁患者作為研究對象,納入標準:(1)臨床表現為乳房腫塊伴有乳腺外形不同程度改變;(2)經影像學檢查符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019年版)》[5]中乳腺癌相關診斷標準;(3)抑郁診斷采用CCMD-3《中國精神疾病分類與診斷標準第三版(CCMD-3)兒童青少年部分的修訂與現場測試》[6]中相關標準;(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分>17分;(5)卡氏功能狀態量表(KPS)評分≥60分;(6)生存期≥3個月。排除標準:(1)既往存在精神疾病史或(和)抑郁病史;(2)對本研究藥物過敏;(3)合并認知功能或視聽功能障礙;(4)1個月內有抗抑郁或其他精神類藥物治療史。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組53例,均為女性患者。對照組年齡31～65歲,平均(51.23±8.91)歲;臨床分期Ⅰ～Ⅳ期分別為18、21、11、3例;抑郁程度輕度、中度、重度分別為8、30、15例;入院HAMD評分平均為(33.98±3.78)分;受教育程度初中及以下15例,高中18例,大專及以上20例。觀察組年齡29～67歲,平均(52.09±9.07)歲;臨床分期Ⅰ～Ⅳ期分別為15、22、14、2例;抑郁程度輕度、中度、重度分別為10、26、17例;入院HAMD評分平均為(34.12±4.03)分;受教育程度初中及以下13例,高中22例,大專及以上18例。兩組年齡、臨床分期、抑郁程度、入院HAMD評分及受教育程度等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象及其家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1抑郁評估 采用HAMD評估患者抑郁狀態,該量表共17個條目,每個條目采用0～4分評分法,總分為0～68分,總分<7分為無抑郁,7～17分為可能抑郁,>17～24分為肯定抑郁,>24分為重度抑郁[7]。

1.2.2治療方法 針對乳腺癌,根據患者實際情況給予手術切除、放化療等抗腫瘤治療。針對抑郁癥狀,對照組患者給予舍曲林(浙江京新藥業股份有限公司,國藥準字H20051076)口服治療,初始劑量為每次50 mg,1天/次,可根據患者實際情況逐漸增加劑量(調整間隔≥1周),每次增加50 mg,最大可增加至每天200 mg,連續治療8周。觀察組在對照組基礎上給予中藥加味防己地黃湯治療,組方為:防己12 g、生地60 g、防風與桂枝各10 g、炙甘草6 g。根據患者癥狀加味治療,針對心悸易驚、胸悶驚恐者,加煅牡蠣、煅龍骨各30 g;悲傷欲哭者加浮小麥、大棗各30 g;虛煩失眠者加薏苡仁30 g、酸棗仁15 g、夏枯草12 g、法半夏9 g。組方藥材煎煮前加水沒過藥材浸泡30 min,之后以大火煮沸后轉文火煎煮20～30 min,取汁分2次溫服,1劑/天,連續治療8周。

1.3觀察指標與評價標準 (1)于入院治療前和干預治療8周后,評估兩組患者HAMD評分,觀察治療前后患者抑郁狀態改善情況;(2)根據《中醫病證診斷療效標準》[8]中“郁病”相關標準,對患者憂郁不暢、胸悶脅脹、失眠多夢、噯氣頻作、心煩易怒等中醫癥候,按照0～3級評分法進行評估,中醫癥候積分越高,表示癥狀越嚴重;(3)分別于治療前、治療8周后,采集兩組患者肘靜脈血5 mL,3 000 r/min分離10 min[離心機購自貝克曼庫爾特國際貿易(上海)有限公司,型號:Microfuge],取血清,使用高壓液相色譜-電化學法,檢測患者5-羥色胺(5-HT)、神經肽Y(NPY)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等神經遞質水平;采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和IL-1β等炎癥因子水平;(4)觀察兩組治療后惡心嘔吐、肝腎功能損傷及心臟毒性等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1治療后兩組HAMD評分比較 治療后,觀察組和對照組HAMD評分分別為(12.75±3.27)分和(16.63±3.64)分,均較同組治療前明顯降低,且觀察組低于對照組,差異均有統計學意義(t=5.652,P<0.001)。

2.2兩組中醫癥候積分比較 治療前,兩組中醫癥候積分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組憂郁不暢、胸悶脅脹、失眠多夢、噯氣頻作、心煩易怒等中醫癥候積分均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組中醫癥候積分比較

2.3兩組神經遞質水平比較 治療前,兩組各指標水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組5-HT、NPY、DA、NE水平均高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組神經遞質水平比較

2.4兩組炎癥因子水平比較 治療前,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組各炎癥因子水平均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.5兩組不良反應發生率比較 觀察組出現惡心嘔吐2例,總發生率為3.77%(2/53);對照組出現惡心嘔吐5例,肝腎功能損傷各2例,總發生率為13.21%(7/53)。治療后,觀察組不良反應發生率明顯低于對照組,差異有統計學意義(χ2=3.975,P<0.05)。

3 討 論

抑郁是一種嚴重的情緒障礙,乳房作為女性的第二性征,患乳腺癌時,患者不僅要承受病痛對生理造成的困擾,還需要面對乳房變化對心理造成的傷害。因此,相較于其他癌癥患者,乳腺癌患者伴抑郁發生的概率較高,部分患者癥狀已達到抑郁癥的臨床診斷標準。相關研究發現,乳腺癌焦慮、抑郁等情緒是影響患者生命質量的危險因素之一,因此針對乳腺癌伴抑郁患者,及時、有效地干預對改善其預后尤為關鍵[9]。

目前臨床對伴輕度抑郁的乳腺癌患者多以保守治療為主,但對于中、重度抑郁患者,一般需要采取藥物控制。氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等是臨床治療抑郁癥的常用藥物,其中舍曲林在乳腺癌伴抑郁治療中,能夠阻斷血小板對5-HT的攝取,發揮抗抑郁效果。近年臨床對于癌癥伴抑郁患者的深入研究發現,中醫用于輔助該類患者治療在改善患者抑郁情緒中具有一定優勢[9]。既往研究主張從“痰郁”對乳腺癌患者抑郁狀態進行治療,進一步推進中醫在該病中的運用[10]。本研究提出以養血清熱、祛風通絡為原則,采用加味防己地黃湯輔助治療,并與單獨西藥治療進行比較,觀察組和對照組HAMD評分分別為(12.75±3.27)分和(16.63±3.64)分,均較同組治療前明顯降低,且觀察組評分低于對照組,差異均有統計學意義(t=5.652,P<0.001)。從中醫療效分析,輔以防己地黃湯加味治療后,患者憂郁不暢、胸悶脅脹等中醫癥候積分低于常規舍曲林治療,表明防己地黃湯加味治療對改善乳腺癌患者抑郁狀態效果明顯。中醫認為,乳腺癌為“乳巖”范疇,病機為情志失調、氣郁凝結、肝脾兩傷;抑郁癥則為“郁證”范疇,在患“乳巖”后,因情志太過,不能及時疏解,郁久則氣機紊亂;再者因勞倦、憂慮脾肺生火,火熱則邪內生,耗傷陰血致氣血虧虛,火熱上擾腦竅,心神失養,發為本病[11]。故而主張以具有清熱安神、養血息風功效的防己地黃湯進行治療,該藥方中防己味苦、性寒,歸膀胱、肺經,具有祛風濕、止痛、利水消腫等功效;生地黃味甘、苦、性寒,歸心、肝、腎經,有清熱涼血、養陰生津的功效,為清熱、涼血之要藥,入腎經能滋陰降火,養陰津而泄伏熱;防風性味甘、溫,歸肺、脾、肝經,主治大風,具有瀉肺實、散頭目中滯氣、除上焦邪等功效,將其與防己配伍,能增強祛風散邪、散肝經郁熱、調達肝氣的效果[12]。桂枝性味甘、溫,入膀胱、心、肺經,具有發汗解表、散寒止痛、通陽化氣之功,將之與生地黃配伍,能交通心腎、調和陰陽,并有助于預防大劑量生地黃寒凝阻遏;炙甘草則起到滋陰養血、益氣通陽、復脈定悸以及調和諸藥的作用,將全方用于乳腺癌合并抑郁患者治療中,共奏養陰清熱、疏肝祛痰之功[13]。同時根據患者不同表現辯證加味治療,使治療更具針對性,進一步改善患者臨床癥狀。

“單胺類神經遞質學說”認為,突觸間隙單胺類神經遞質功能障礙與抑郁癥的發生關系密切[14]。研究報道顯示,5-HT、NPY等神經遞質水平異常可改變相應受體功能,誘發或加重抑郁癥狀[15]。基于現代病理角度研究發現,神經遞質中5-HT、NE表達下降或信號轉導異常可導致情緒興奮性降低,而DA作為具有抗腫瘤與調控錐體外系作用的單胺類神經遞質,其水平降低可導致快感缺乏,快感缺乏癥則是抑郁的核心特征[16]。NPY是神經元表達與釋放的神經遞質,起介導與調節神經元通信的作用[17]。IL-6、TNF-α等促炎因子激活下丘腦-垂體-腎上腺軸可引起神經-內分泌紊亂,導致抑郁發生[18]。本研究發現,治療后觀察組5-HT、NPY、DA、NE水平均高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);觀察組各炎癥因子水平均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。提示加味防己地黃湯治療能夠促進神經遞質表達,減輕炎癥反應對不良情緒的影響,緩解或改善乳腺癌患者抑郁狀態。在現代藥理學中,防己堿有抗炎、鎮痛和抗腫瘤作用,較大劑量的防己有興奮中樞神經系統的效果;生地黃具有鎮靜、抗炎、抗過敏作用,并且能夠促進機體淋巴母細胞的轉化與T淋巴細胞表達[12,14]。張月月等[19]指出,生地黃或能增強單胺能神經系統及上調腦源性神經營養因,達到抗抑郁效果。防風、桂枝能增強抗炎、鎮靜、鎮痛效果,且桂枝能增加心肌營養性血流量,對中樞系統起到鎮靜效果[20-21]。因此,防己地黃湯在乳腺癌患者的抑郁防治中,有促進神經遞質表達、興奮患者神經中樞和削弱炎癥應激的作用。本研究結果顯示,治療后觀察組不良反應發生率明顯低于對照組,差異有統計學意義(χ2=3.975,P<0.05)。說明輔以防己地黃湯加味治療患者相對安全。雖然目前關于防己地黃湯在精神類疾病治療中應用的報道較多,但缺少其對乳腺癌患者抑郁狀態改善的應用報道,且本研究也存在如樣本選擇存在偏倚、觀察周期短等局限,故其臨床治療效果還需進一步繼續探究分析。

綜上所述,加味防己地黃湯聯合舍曲林治療能夠有效改善乳腺癌患者抑郁狀態及中醫癥狀,與其調節神經遞質水平,抑制炎癥應激反應有關。