免疫相關性全血細胞減少癥1例*

冉隆榮,李 蓮,趙明宇,羅 欣,張 偉,彭 余,陳 雙,楊再林

重慶大學附屬腫瘤醫院血液腫瘤中心/腫瘤轉移與個體化診治轉化研究重慶市重點實驗室,重慶 400030

免疫相關性全血細胞減少癥(IRP)是自身抗體介導骨髓中造血干細胞和造血祖細胞損傷導致造血功能被抑制而引發外周血全血細胞減少的骨髓衰竭性疾病[1-2],臨床上主要表現為貧血、出血,有的患者甚至以出血為唯一癥狀。由于缺乏診斷該類疾病的特異性標志物,易導致誤診或漏診。本文報道了1例骨髓細胞的形態學檢查出現巨幼樣變幼紅細胞、幼粒細胞和噬血細胞增多現象的IRP,以提高臨床對這類疾病的認識。

1 臨床資料

患者,男,69歲。因“全身乏力,食欲不振,嗜睡,發熱1周,雙下肢活動障礙,血尿2 d”于2021年9月5日入本院就診。入院時體溫38.5 ℃,呼吸頻率22次/分,心率123次/分,血壓113/62 mm Hg,無咳嗽、咳痰、頭痛等癥狀。30年前曾在院外被診斷為惡性組織細胞病,并行化療,患者自述已治愈。23年前曾因下肢麻木被診斷為脫髓鞘脊髓病變,隨后出現雙下肢活動障礙,長期坐輪椅,無其他特殊不適。入院后血常規檢查:白細胞計數1.04×109/L,中性粒細胞絕對值0.48×109/L,紅細胞計數1.12×1012/L,血紅蛋白44.00 g/L,血小板計數19.00×109/L,平均紅細胞體積119.6 fL;尿常規檢查:隱血3+,鏡檢紅細胞0～1/HP;貧血3項檢查:維生素B12為86.00 pmol/L,葉酸21.75 nmol/L,鐵蛋白1 650.00 ng/mL;感染性相關檢查:降鈣素原0.95 ng/mL,白細胞介素2>7 500 U/mL,白細胞介素6為81.5 pg/mL,白細胞介素10為433 pg/mL,腫瘤壞死因子α為37.7 pg/mL;細菌培養、Coombs、結核桿菌、真菌G試驗結果均為陰性;TORCH、EB病毒DNA測定(EBV-DNA)檢查為陰性;自身免疫性相關檢查:抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)、抗核抗體譜、類風濕因子檢查結果均為陰性;外周血細胞形態學檢查:未見破碎紅細胞;骨髓細胞形態學檢查:骨髓有核細胞增生活躍,粒系細胞增生減少,粒系細胞占36%,紅系細胞增生明顯減少,紅系細胞占4%,可見巨幼樣變的幼紅、幼粒細胞及噬血現象,見圖1;骨髓活檢及流式細胞學檢查未見明顯異常;T細胞抗原受體(TCR)基因重排、B細胞抗原受體(BCR)基因重排結果為陰性;骨髓增生異常綜合征(MDS)相關熒光原位雜交(FISH)檢查和MDS相關基因檢查結果為陰性,染色體核型分析未見異常;甘油三酯1.46 mmol/L,纖維蛋白原2.6 g/L,可溶性CD25>44 000 pg/mL,自然殺傷細胞(NK)活性為22.1%;噬血細胞綜合征(HLH)家族基因突變檢測結果為陰性;CT檢查:雙肺多形性病變,縱隔內部分淋巴結鈣化,雙側胸膜稍增厚,右側胸腔少量積液,雙側多根肋骨骨皮質欠規整。彩超提示脾大。患者組織化學評分(HScore)為125分。

注:A為骨髓涂片旱見噬血細胞;B為罕見巨幼變的中性桿狀核粒細胞。

患者缺乏粒細胞并伴發熱,給予美羅培南、氟康唑、萬古霉素等進行抗感染治療,同時患者維生素B12水平降低,考慮患巨幼細胞性貧血的可能,予以葉酸、維生素B12及輸注血液制品治療。1周后,患者體溫正常,遂將抗生素降階為哌拉西林/他唑巴坦鈉繼續進行抗感染治療并輸注血液制品。因患者發熱、脾大、血細胞減少、出現噬血細胞、血清鐵蛋白水平升高、可溶性CD25水平升高,不排除HLH可能,給予地塞米松10 mg/d治療5 d,患者血常規復查結果較之前好轉(白細胞計數5.86×109/L,紅細胞計數2.29×1012/L,血紅蛋白77 g/L,血小板計數83×109/L),精神及食欲較之前好轉,病情穩定,無發熱,予以出院,出院后未再治療。2021年11月8日,患者因頭暈、乏力再次入院,血常規檢查結果再次提示全血細胞減少(血小板計數54.00×109/L,紅細胞計數1.46×1012/L,白細胞計數1.39×109/L,血紅蛋白52 g/L),無發熱,給予地塞米松、重組人粒細胞刺激因子注射液,輸注紅細胞及口服葉酸、維生素B12、咖啡酸等治療,半個月后患者血常規檢查結果較入院時好轉(血小板計數77×109/L,紅細胞計數2.55×1012/L,白細胞計數1.82×109/L,血紅蛋白92 g/L),病情穩定后出院。院外繼續服用咖啡酸片(0.2 g,3次/天)、葉酸片(10 mg,3次/天) 、甲鈷胺片(0.5 g,3次/天)、潑尼松(60 mg,1次/天)維持治療后,患者自覺癥狀緩解。2021年12月21日復查血常規檢查結果提示血小板計數、血紅蛋白、白細胞水平較入院時升高(血小板計數113×109/L,紅細胞計數2.40×1012/L,白細胞計數2.49×109/L,血紅蛋白90 g/L),潑尼松減量為40 mg/d,于2022年1月7日減量為25 mg/d,2022年3月再次減量為15 mg /d,2022年6月患者復查血常規檢查結果基本正常(血小板計數110×109/L,紅細胞計數3.06×1012/L,白細胞計數3.76×109/L,血紅蛋白111 g/L),潑尼松減量為5 mg /d,葉酸片(10 mg,3次/天)、甲鈷胺片(0.5 g,3次/天)繼續服用。

2 結 果

患者因出現發熱、脾大、血細胞減少、骨髓細胞形態學檢查找見噬血細胞、血清鐵蛋白增高、可溶性CD25水平增高,初步考慮HLH。但經過全面的相關檢查、小劑量激素治療有效,結合臨床資料全面分析,排除HLH,最終確診IRP。后在本院門診治療并隨訪7個月,患者癥狀明顯好轉,血常規基本恢復正常,治療有效。

3 討 論

IRP患者血常規檢查可見血細胞減少,骨髓細胞形態學檢查顯示粒、紅、巨三系細胞的比例正常或增加,易見幼紅、病態造血及噬血現象[2-4]。臨床上有一類IRP患者,其不符合再生障礙性貧血、MDS和陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的診斷標準,但患者存在多系的血細胞減少,這類患者服用環孢素等免疫抑制藥物的療效較差,需長期輸血。

由于IRP的臨床表現多樣,導致診斷IRP困難,易出現誤診、漏診。該患者出現發熱、全血細胞減少、維生素B12水平低、脾大、骨髓細胞形態學檢查提示出現巨幼樣變幼紅、幼粒細胞及噬血現象,臨床上需與巨幼細胞性貧血、HLH相鑒別。巨幼細胞性貧血是一類由葉酸、維生素B12缺乏導致的DNA合成障礙性貧血,其骨髓增生明顯活躍,以紅系細胞為主,各階段均可見較多的典型巨幼紅細胞且其比例>10%,粒細胞、巨核細胞亦有巨幼樣變[5]。該患者骨髓涂片雖可見幼紅、幼粒細胞,但巨幼樣變的幼紅細胞比例<10%,故診斷為巨幼細胞性貧血的證據不充分。HLH是一類嚴重危及生命的疾病,其特征是由不受控制的持續性免疫反應引起的炎癥因子風暴,它可由感染、腫瘤或自身免疫性疾病引起,主要臨床特征為體溫>38.5 ℃的持續發熱、肝和脾腫大、全血細胞減少,以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織中發現噬血現象[2,6-7],臨床上常用HLH-1994或HLH-2004方案進行治療[8]。HLH根據不同的發病誘因,一般分為原發性和繼發性2類。原發性HLH是一種染色體遺傳病,可以通過HLH相關基因檢測與繼發性HLH相鑒別,該患者HLH家族基因突變檢測結果為陰性。繼發性HLH多與感染、腫瘤、風濕等疾病相關。該患者無合并腫瘤、風濕等情況,可以與腫瘤、風濕相關的HLH相鑒別。對于感染相關的HLH,需要全面排除感染因素,包括完善細菌、真菌、病毒、寄生蟲等相關檢查,尤其是EB病毒(EBV)感染。雖然該患者存在發熱現象,但結核桿菌、真菌G試驗、細菌培養、TORCH和EBV-DNA檢測結果均為陰性,相關影像學檢查未見明顯感染特征,排除嚴重感染導致HLH的可能。另有文獻報道HLH存在高細胞因子譜狀態,其NK細胞、細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的功能學檢查如脫顆粒功能(CD107a)、穿孔素、顆粒酶B水平的檢測,均可作為HLH與IRP鑒別的檢查指標[9]。另外FARDET等[10]研究報道了HScore系統,以診斷繼發性HLH和評估該病的發生風險,該評分系統包括9個變量積分,總分為90～250分,以169分為截斷值,可識別出90%的HLH患者,具有良好的鑒別HLH與IRP的能力。該患者的HScore為125分,未達到HLH評分標準截斷值。

有研究發現,多數IRP患者經小劑量激素治療半年后效果顯著,少數患者效果不明顯,甚至在用藥一年后才能看到效果。可能由于部分患者依從性較差,不能堅持接受正規的治療,導致疾病復發或進展,嚴重者可導致死亡[11]。該患者發熱1周,體溫38.5 ℃、全血細胞減少、脾大、可溶性CD25和血清鐵蛋白水平升高,雖然符合HLH的臨床表型,但HLH是一種進展迅速的高致死性疾病,該患者未經過HLH相關的系統治療,僅經小劑量激素治療后血常規恢復正常。該患者在經過完善的相關檢查,在逐步排除HLH和MDS、巨幼細胞性貧血等相關診斷后,結合小劑量激素治療有效,且隨訪至2023年4月3日,患者病情穩定,狀態良好,最后綜合診斷為IRP。

IRP患者對皮質類固醇藥物和免疫球蛋白治療效果反應良好。當骨髓細胞形態學檢查提示出現噬血現象及病態造血時,尤其需要與HLH、MDS及其他骨髓衰竭性疾病相鑒別。