慢加急性肝衰竭的疾病定義及發病機制

項曉剛， 尚大寶， 張金銘

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科， 肝臟疾病轉化研究室， 上海 200025

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一類在慢性肝病基礎上發生的以急性肝功能失代償、肝外器官損傷和短期高病死率為主要臨床特征的嚴重臨床綜合征。ACLF的概念是由日本學者Ohnishi等［1］在1995年首次提出，用來描述兩種同時存在的針對肝臟的損傷或打擊，一種是慢性持續存在的，另一種是急性的，典型特征是進展迅速，中短期病死率極高。ACLF的概念自提出后近三十年來，已經被各國學者廣泛接受，但是，關于ACLF的疾病定義和診斷在世界范圍至今仍沒有形成一套統一的標準。為更好地認識ACLF，本文就其疾病定義和發病機制的研究進展作一綜述。

1 ACLF疾病定義的進展

目前對ACLF提出疾病定義的組織或機構主要有中華醫學會感染病學分會與肝病學分會、亞太肝病學會（APASL）、歐洲肝病學會（EASL）、北美終末期肝病研究聯盟（NACSELD）、世界胃腸病學組織（WGO）、中國重癥乙型肝炎研究小組（COSSH）、美國胃腸病學會（ACG）和全國疑難及重癥肝病攻關協作組，這些協會或組織的定義雖然都是針對ACLF，但卻各不相同。

ACLF的概念在1995年首次被提出后［1］，一直缺乏明確的定義描述。2004年，APASL成立了一個針對ACLF的工作組，為在亞太地區推出ACLF專家共識做準備。2006年，中華醫學會感染病學分會與肝病學分會將ACLF的疾病定義描述為“在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償”［2］。2009年，APASL的ACLF工作組首次發表了專家共識，定義ACLF為：無論確診或未確診慢性肝病基礎的患者，出現急性肝功能惡化，表現為黃疸（TBil≥5 mg/dL）和凝血功能障礙（INR≥1.5或凝血酶原活動度＜40%），并在4周內出現腹水和/或肝性腦病［3］。

2012年，中華醫學會發布《肝衰竭診治指南》［4］也更新了ACLF的定義，指出：ACLF是在慢性肝病基礎上，短期內（通常在4周內）出現急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群。同年，為了更好地開展ACLF的相關研究，APASL成立ACLF研究聯盟（AARC）。

2013年，EASL慢性肝衰竭聯盟（Chronic Liver Failure Consortium，CLIF-C）根據一項包含8個歐洲國家的1 343例患者的前瞻性多中心研究（CANONIC）結果［5］，將ACLF的疾病定義描述為一種肝硬化的急性失代償，是與器官衰竭和短期高病死率（28天病死率≥15%）相關的疾病；根據發生器官衰竭的數目，將ACLF分為3個不同的等級（ACLF 1級、2級、3級），其28天和90天病死率分別為22%、32%、76%和40%、52%、79%。

2014年，NACSELD通過18個來自美國和加拿大的肝病中心，觀測了507例酒精性或丙型肝炎相關肝硬化失代償期并發感染的住院患者的結局，提出了感染相關ACLF（Ⅰ-ACLF）的概念，將Ⅰ-ACLF定義為“在肝硬化基礎上并發感染，存在兩個或多個肝外器官衰竭，表現為Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病循環休克、需機械通氣、需透析或其他腎臟替代治療，具有短期高病死率”［6］，這個疾病定義中并未包含肝功能和凝血功能的改變。2014年，APASL根據亞太地區的多中心前瞻性研究隊列數據（AARC數據）更新了專家共識，隊列來自14個國家1 363例患者，在關于ACLF的疾病定義中與EASL-CLIF-C一致，補充了“具有短期（28天）高病死率的特點”［7］。

自此，ACLF正式從一個概念成為一個被東西方廣泛認可的疾病，但東西方各個協會或組織對ACLF疾病定義的描述側重點一直不同。中華醫學會感染病學分會與肝病學分會對ACLF的疾病定義基于最初ACLF提出的理念強調了慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償，APASL專家共識補充了ACLF中慢性肝病基礎不局限于是否具有明確的肝硬化，側重肝衰竭。整體來看，中華醫學會和APASL的疾病定義側重于早期診斷ACLF和干預阻斷疾病進展，對降低病死率有積極意義；EASL和NACSELD的疾病定義強調有明確肝硬化基礎和多器官功能衰竭，側重點并非肝衰竭，而是側重病情嚴重程度評估和預后判斷，不側重早期診斷，對阻斷病程和改變疾病預后無積極作用。

2014年，為了彌合東西方ACLF疾病定義的分歧，WGO提出了一個新的共識，整合了既有的理念和概念，定義“ACLF是一種在伴或不伴肝硬化基礎的慢性肝病患者中出現的綜合征，其特征是肝臟急性失代償導致的肝衰竭（黃疸和INR延長），單個或多個肝外臟器衰竭，致使患者3個月內病死率增加”，同時將ACLF分為3型：A型，ACLF-無肝硬化型；B型，ACLF-代償期肝硬化型；C型，ACLF-失代償肝硬化型［8］。

2018年，中華醫學會《肝衰竭診治指南（2018）》［9］更新，進一步完善了ACLF的定義為：在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥，以及肝外器官功能衰竭。同時，這次指南更新也吸收了WGO提出的分型理念和定義，將ACLF分為3型：A型，在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF；B型，在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，通常在4周內發生；C型，在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF［9］。

2018年，我國學者通過建立COSSH，針對HBV感染相關的ACLF（HBV-ACLF）臨床特點不同于西方酒精性肝病相關的ACLF（ALD-ACLF）的現實，完成一項包含13個肝病中心在內的1 322例乙型肝炎肝硬化急性失代償或慢性乙型肝炎急性損傷的住院患者的研究，總結了中國HBV-ACLF的臨床特征，將HBVACLF的疾病定義描述為：在HBV感染引起的慢性肝病基礎上，無論是否存在肝硬化，出現肝功能急性失代償合并肝臟或肝外器官衰竭的一組具有短期高病死率的臨床綜合征；當慢性乙型肝炎患者TBil≥12 mg/dL及INR≥1.5均應被診斷為ACLF，進一步補充完善了ACLF疾病定義中HBV-ACLF的內容，彌補了EASLACLF定義和標準不適用于我國乙型肝炎患者的不足［10］。

2019年，APASL-AARC基于亞太地區15個國家43個中心5 228例患者的前瞻性多中心研究隊列數據，再次更新了APASL關于ACLF的共識，在原有疾病定義的基礎上增加了“ACLF是一種病情可逆的綜合征”的描述，將疾病可逆性作為ACLF的一個重要特征，指出這種可逆性表現為TBil與INR下降，以及肝性腦病或腹水的改善［11］。

2022年，ACG在APASL、EASL和NACSELD推出的三個國際ACLF指南的基礎上首次發布“慢加急性肝衰竭臨床指南”，指出ACLF是發生在慢性肝病伴或不伴肝硬化基礎的患者中的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎肝病治療、肝臟支持治療或肝移植的情況下，可能導致患者多器官衰竭和3個月內死亡；ACLF可以通過慢性肝病、血清TBil升高和INR延長來識別的，同時，病程中出現腎臟、呼吸、循環或腦功能的衰竭是進一步確診的依據，ACG針對ACLF的疾病描述與中華醫學會和APASL指南的定義相似，更強調了疾病的可逆性。

2023年4月，EASL再次更新ACLF臨床實踐指南，評價并比較了APSAL、NACSELD和COSSH關于ACLF的疾病定義和標準，指出APSAL和NACSELD中的不足，強調這次指南更新旨在幫助臨床醫生識別ACLF，合理安排救治資源和制定管理策略，對ACLF的疾病定義描述在2013年的版本上調整完善為：ACLF是急性肝硬化失代償的一種嚴重形式，與28天高病死率相關（≥20%），表現為1個或多達6個器官功能的衰竭（包括肝臟、腎臟、腦、凝血、循環和呼吸），急性起病因素導致的全身性炎癥包括肝內或/和肝外的損害［12］。

2023年6月，在大連召開的第12屆全國疑難及重癥肝病大會上，陳煜教授及全國疑難及重癥肝病攻關協作組首次基于ACLF起病時肝內和肝外器官衰竭的特征，提出可將ACLF分為兩種類型。Ⅰ型，慢性肝病基礎上的肝衰竭：慢性肝病基礎上的急性肝損傷，起病時受累臟器為肝臟，以黃疸和凝血功能障礙為主要表現，部分患者有肝性腦病，強調ACLF起病初以肝衰竭為首發表現，不同時伴隨其他臟器功能衰竭，疾病定義接近APASL和中華醫學會的內容；Ⅱ型，慢性肝病基礎上肝臟急性失代償合并多臟器功能衰竭：多為肝硬化基礎上肝功能急性失代償，表現為TBil升高、INR延長和肝硬化并發癥的發生，伴肝臟和至少1種肝外器官衰竭，疾病定義接近于EASL-CLIF和NACSELD的內容。這種分型和疾病定義對彌合東西方關于ACLF的分歧具有積極的意義，結合臨床實際情況，推動ACLF的診療管理，值得進一步開展相關前瞻性多中心研究以拓展。

通過梳理近年來各個學會或組織對ACLF疾病定義的描述，可以清晰地看到在ACLF領域內的研究進展，盡管目前各國學者對ACLF的認識仍有一定分歧，但全球針對ACLF的研究確實逐漸在深入，對ACLF的理解也逐漸在完善，對ACLF疾病定義的描述也逐漸趨近。ACLF不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭，有著獨特的臨床特征和預后轉歸，建立明確的ACLF疾病定義，對早期發現和診治ACLF有著重要的意義。隨著各國學者針對ACLF研究的繼續深入，期待開展全球多中心大樣本隊列研究，使得東西方對ACLF的疾病認知在縮小分歧中達成共識并形成統一的定義和標準。

2 ACLF發病機制的進展

在我國及亞太地區，ACLF的慢性肝病基礎以慢性乙型肝炎為主，而歐美國家以酒精性肝炎和慢性丙型肝炎為主［13-14］。盡管東西方肝臟基礎疾病存在差異，但大多數ACLF患者發病的共同病理基礎通常以長期慢性肝損傷導致的肝纖維化或肝硬化為主，在受到急性肝內或肝外損傷后出現肝功能失代償表現，如黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等，并最終進展為全身多器官功能衰竭［15］。

目前普遍認為，在長期慢性肝損傷基礎上并發急性肝損傷、細菌感染等因素誘發的全身炎癥反應在ACLF病程轉歸中起著重要作用［16］。大量臨床資料［17-19］也表明ACLF患者短期高病死率與細菌感染相關。EASL-CLIF研究組通過一組407例的多中心ACLF隊列研究發現，37%的患者入院即有細菌感染，其余入院時無感染者有46%在隨訪4周內出現細菌感染［18］，主要為自發性細菌性腹膜炎、泌尿道感染和肺炎，提示ACLF患者中細菌感染廣泛存在（66%）并直接影響著臨床轉歸。隨后，該研究組基于CANONIC隊列提出的著名的“全身性炎癥假說”，認為ACLF是失代償期肝硬化患者中已存在的全身性炎癥的急性加重狀態［20］。該研究組通過檢測522例失代償期肝硬化患者（237例ACLF）和40例健康對照者血清中29種細胞因子的水平來評估全身炎癥反應，用臨床病例證實了全身性炎癥假說，并發現在肝硬化患者中全身性炎癥是ACLF病程進展的首要驅動力［20］。

2020年5月，ACLF領域著名專家Arroyo V、Moreau R和Jalan R在New England Journal of Medicine上系統闡述了肝硬化所致ACLF的定義、臨床特征、病理生理和防治原則，進一步指出：雖然ACLF發病機制目前尚不完全清楚，但是全身炎癥反應在ACLF病程中起重要作用，肝硬化患者體內病原體相關模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）和損傷相關模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMP）大量釋放，通過與固有免疫細胞特異的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）結合激活免疫細胞導致過度全身炎癥反應，造成免疫介導的組織損傷，進而引起單個或多個臟器損傷，最終進展為ACLF［21］。嚴重的全身性炎癥可導致組織灌注不足、免疫介導的組織損傷以及線粒體功能障礙［22-23］，其中，線粒體功能障礙與ACLF病程進展相關，ACLF患者體內氧化磷酸化和三磷酸腺苷（ATP）產生減少，可能會加重器官衰竭，過度的促炎癥細胞因子釋放消耗大量能量，再加上能量產生受阻，最終會導致免疫耗竭/免疫麻痹［21，24-26］，這種免疫功能障礙會增加繼發感染的風險，導致更高的病死率［27］。

2021年3月，Arroyo等［28］EASL-CLIF研究組核心成員在Journal of Hepatology上聯合撰文再次強調全身性炎癥假說是肝硬化患者進展為急性失代償和多器官功能衰竭的新模式。法國Samuel教授［29］在同期撰寫述評中點評了Arroyo等提出的全身性炎癥假說，指出該假說為ACLF領域引入了兩個新概念：（1）全身炎癥反應是肝硬化失代償發生的驅動因素；（2）肝硬化患者細菌感染發生率增高也是全身炎癥反應之后免疫耗竭或免疫麻痹所致的結果。Arroyo教授進一步指出隨著全身炎癥反應在ACLF中作用機制的闡明，將會引領ACLF領域抗全身炎癥反應治療策略的應用［29］。

目前關于ACLF的機制研究提示細菌感染和全身炎癥反應在ACLF病程進展中至關重要［30］。根據目前ACLF的發病機制的特征，大多數ACLF患者的核心臨床病程可分為三個階段：（1）長期慢性肝損傷，（2）急性肝損傷，（3）細菌感染及全身炎癥反應與肝外器官損傷。根據這三個階段，本課題組設計構建了一種最接近ACLF臨床特征的小鼠模型，成功實現了在小鼠模型中完整模擬大多數ACLF患者的核心病程，并且該模型也能很好地模擬病程中出現的肝外器官損傷，如腎功能損傷和多器官功能衰竭，具有合適的生存周期用于干預研究，為ACLF的機制研究提供了一種可靠的小鼠模型［31-32］。本課題組應用“三階段造模法”構建的ACLF小鼠模型，發現肝內STAT1/STAT3激活失衡影響肝再生是ACLF病程持續進展的重要機制，主要受IFN-γ過度表達和細菌感染的影響，分別通過HBV-ACLF和ALD-ACLF患者的肝組織和外周血證實全身炎癥反應過程中肝再生明顯受到抑制，在ACLF小鼠模型中通過調控肝內STAT1/STAT3激活失衡，可以改善ACLF小鼠的預后，發現新型細胞因子IL-22可以逆轉肝內STAT1/STAT3激活失衡促進肝再生，從而阻斷病程進展［31，33］。

目前關于ACLF機制的研究大多與全身炎癥反應和免疫功能障礙相關。Zhang等［34］發現在ACLF患者外周血和肝組織中T淋巴細胞活化的V型免疫球蛋白結構域抑制因子（VISTA）表達明顯降低，Th17細胞的過度分化及促炎細胞因子的大量釋放與VISTA表達下調有關，在ACLF小鼠中激動VISTA表達能夠抑制CD4+T淋巴細胞的活化，減輕炎癥反應，降低病死率。He等［35］通過轉錄組學研究發現ACLF患者外周血單個核細胞（PBMC）轉錄因子ETS2的表達顯著高于慢性肝病患者和健康人，且ETS2能用于預測ACLF患者28天、90天病死率，小鼠模型研究中確認ETS2具有抑制過度炎癥反應的作用。Bernsmeier等［36］發現MER受體酪氨酸激酶（MERTK）在ACLF患者中表達上調，MERTK主要在單核-巨噬細胞上表達，抑制固有免疫應答，ACLF患者體內高表達MERTK的單核細胞-巨噬細胞數量明顯增加，使得固有免疫應答被抑制，增加了ACLF患者發生細菌感染的風險。Bernsmeier等［37］還發現ACLF患者體內CD14+CD15-HLA-DR-髓系來源抑制細胞（M-MDSC）明顯增多，這種細胞能夠抑制T淋巴細胞功能，減弱抗微生物固有免疫應答，與ACLF患者繼發感染、疾病嚴重程度和預后相關。Yao等［38］通過單細胞測序技術檢測了HBV-ACLF患者外周血T淋巴細胞的情況，發現在ACLF患者中外周血T淋巴細胞是多樣化的，包括初始T淋巴細胞、效應T淋巴細胞以及耗竭的T淋巴細胞，在ACLF病程進展中耗竭的T淋巴細胞頻數明顯增加，提示T淋巴細胞耗竭促進了ACLF患者免疫功能障礙（免疫耗竭/免疫麻痹）的發生。

總之，關于ACLF的發病機制綜合且復雜，目前尚未完全闡明，其發病機制通常以PIRO理念來闡述，包括易感程度（Predisposition）、損傷打擊（Injury）、機體反應（Response）和器官衰竭（Organ Failure）。ACLF是在基礎肝病造成長期慢性肝損傷（Predisposition）的前提下，遭受各種急性肝內或肝外的損傷打擊（Injury）后，患者首先出現急性肝功能失代償，表現為高膽紅素血癥、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水。這種損傷打擊造成的機體反應（Response）可分兩部分：一部分是因肝臟急性損傷后，細胞免疫和肝內網狀內皮細胞系統功能失調，肝臟合成各類抗感染蛋白能力下降，導致細菌感染風險增加，如腸道菌群移位造成的自發性細菌性腹膜炎，以及其他系統如泌尿道感染、肺炎和皮膚與軟組織感染等，使得患者循環中的PAMP大量存在；另一部分是壞死的肝內細胞釋放大量DAMP進入全身循環，循環中的PAMP與固有免疫細胞特異的模式識別受體（PRR）結合，激活免疫系統，釋放大量細胞因子，如TNF、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IFN-γ等，產生“細胞因子風暴”，激發全身炎癥反應，同時肝內細胞損傷釋放的DAMP又會加劇這種機體反應，造成過度的炎癥反應，引發肝外器官損傷；ACLF病程在經歷早期過度的全身炎癥反應之后，晚期則進入免疫耗竭或免疫麻痹狀態，細菌感染進一步加重，最終導致ACLF演變為多器官功能衰竭并致使患者死亡［17，20，39-45］。

3 小結與展望

綜上所述，雖然關于ACLF的疾病定義和診斷在世界范圍至今仍沒有形成一套統一的標準，全球各個協會或組織關于ACLF疾病定義的描述仍然存在一定分歧，但是，隨著針對ACLF臨床特征和發病機制研究的逐漸深入，ACLF作為一種不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭的臨床綜合征已被廣泛認可。近年來，ACLF疾病描述中的慢性肝病基礎、肝內或肝外的急性損傷、急性肝功能失代償、肝外器官功能衰竭、短期高病死率以及病程具有可逆性等關鍵特征，東西方已在逐漸縮小分歧中趨近達成共識，但是描述這些關鍵特征的評價標準還存在一定差異，亟需開展涵蓋不同病因和不同人群的大樣本全球多中心的前瞻性研究，推進東西方在ACLF領域內實現認知的統一。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：項曉剛撰寫論文，尚大寶、張金銘審校文獻。