膽道支架的研究現(xiàn)狀

阿布都喀哈爾·阿布都拉， 哈力木拉提·吾布力卡斯木， 段紹斌

1 新疆醫(yī)科大學研究生學院， 烏魯木齊 830054； 2 新疆醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院普外一科， 烏魯木齊 830099； 3 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)藥研究院， 烏魯木齊 830099

膽道疾病是引起膽道狹窄、膽道梗阻和黃疸的最常見的原因之一，若治療不及時，可引起嚴重的并發(fā)癥，甚至危及生命［1］。引起膽道良性狹窄的常見原因有膽道結(jié)石、膽道寄生蟲疾病、膽道慢性炎癥狹窄、膽囊切除術(shù)或肝移植術(shù)后、原發(fā)性和繼發(fā)性硬化性膽管炎、慢性胰腺炎、膽囊結(jié)石等。引起膽道惡性狹窄的常見原因有膽管惡性腫瘤、肝門部膽管癌、膽囊癌、胰頭癌、壺腹部惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移癌侵犯或壓迫膽道等。膽道支架是治療良性或惡性膽道狹窄的主要方法之一，尤其是惡性梗阻性黃疸，確診時較晚，甚至有的已達晚期，只有不到20%患者可行根治性手術(shù)治療［2-3］。膽道支架以其創(chuàng)傷小，安全性高，符合膽道生理解剖結(jié)構(gòu)等特征，提供了實現(xiàn)膽道減壓的侵入性最小且具有成本效益的方法。然而，目前常用的膽管支架遠不理想，如支架再梗阻、細菌黏附、膽汁淤積、支架遷移等缺點仍存在，因此不能滿足所有臨床要求。近年來，國內(nèi)外學者對膽管支架治療在臨床應用的深入探索和研究取得了較大的發(fā)展，因此探討國內(nèi)外膽道支架的現(xiàn)況、臨床應用以及發(fā)展趨勢很有必要，現(xiàn)就膽道支架治療膽道疾病的發(fā)展史、支架分類及其特征、療效及相關(guān)并發(fā)癥等予以綜述，討論膽道支架的最新進展和未來發(fā)展方向。

1 膽道支架的發(fā)展史

內(nèi)鏡下支架置入治療用于膽道疾病可追溯至20世紀70年代，此前膽空腸吻合術(shù)、膽總管及肝空腸吻合術(shù)等外科搭橋術(shù)一直是治療膽道疾病的主要方法。1979年德國Soehendra等首次報道使用塑料支架治療惡性膽道狹窄，并成功減壓引流，開辟了膽道疾病治療的新途徑。1985年Carrasco等將不銹鋼絲制成的金屬可膨脹支架用于動物膽道狹窄的治療獲得成功，并走向臨床應用［4-5］。在20世紀80年代末，膨脹金屬支架被引入，并被證明可比塑料支架更好地改善通暢性。國內(nèi)膽道支架植入術(shù)史起于20世紀90年代中期，由周岱云率先開展膽管金屬支架置入術(shù)，經(jīng)過不斷實踐走向成熟并在國內(nèi)普及［6］。膽道支架剛開始應用于膽道惡性腫瘤晚期患者，逐漸應用于良性狹窄及膽道梗阻等各種膽道疾病。隨著科學技術(shù)、臨床研究、材料研究的發(fā)展，各種新型支架應運而生，如新型生物可降解支架、放射性粒子支架、藥物洗脫支架等。各類支架在膽道疾病中的應用也在不斷探索并得到充分的證實，為膽道疾病治療奠定了良好基礎。

2 膽道支架分類

目前臨床上應用的膽道支架按其制成材料不同可分為生物可降解支架、高分子塑料支架、金屬支架、組織工程支架和3D打印支架等。高分子塑料支架有筆直型和豬尾巴型兩種。金屬支架按其擴張方式不同可分為自膨脹金屬支架和氣囊擴張式支架，其中自膨脹金屬支架臨床常用的類型有網(wǎng)狀編織型和激光雕刻型兩種。依其有無覆膜可分為覆膜支架和裸支架。按支架功能的不同可分為抗反流支架、抗菌型支架、放射粒子支架和藥物洗脫支架四大類。此外，目前還有各種改良支架，如雙層支架等。

2.1 高分子塑料支架 此支架材料主要有聚四氟乙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚氨基甲酸乙酯等；高分子塑料支架價格比金屬支架及生物可降解支架便宜，患者更容易接受，具有自行脫落或容易取出及更換等優(yōu)勢。由于高分子塑料支架生物相容性差、支架表面粗糙，容易刺激膽管壁，促進膽管壁纖維組織增生，容易導致細菌黏附、膽泥淤積甚至膽管炎癥發(fā)生［7］。另外其管徑一般較小，因此置入后堵塞率高，一般3～4個月后容易發(fā)生堵塞，必須定期更換，頻繁更換不僅影響患者生活質(zhì)量，還同時增加了經(jīng)濟負擔。故目前較多用于預計生存時間＜3個月的惡性膽道梗阻患者和良性膽道疾病引起的黃疸和梗阻的患者［8］，如慢性胰腺炎引起的膽道狹窄、膽漏、膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病［3］。

2.2 金屬支架

金屬支架主要材料為鎳鈦合金絲、鉭絲及不銹鋼絲；依其有無覆膜可分為覆膜支架和裸支架。金屬支架被廣泛使用，由于金屬支架完全擴張時的直徑為6～10 mm，因此通暢的持續(xù)時間更長，但也因此增加了腸膽反流感染的危險，金屬支架相比塑料支架在預防細菌黏附，保持支架通暢性等方面占有很大的優(yōu)勢，缺點是一旦放入膽道內(nèi)不能更換、不易取出、價格昂貴、生物相容性有待提高。

2.2.1 裸金屬支架 嵌入膽壁的裸金屬支架由于其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和自膨脹性而抵抗遷移，然而，腫瘤浸潤、腫瘤在支架的網(wǎng)格線向內(nèi)生長是裸金屬支架再次狹窄的主要原因。由于生物相容性差，表面粗糙，會刺激膽管黏膜，可導致黏膜增生，支架過早堵塞［9］。主要優(yōu)點是不會遷移。

2.2.2 覆膜金屬支架 在金屬支架的基礎上，對其表面涂覆或覆蓋一層特殊膜性材料，如硅膠或聚亞安酯制成的薄膜，就可有效的防止腫瘤通過金屬支架的網(wǎng)格向內(nèi)生長而造成支架堵塞，其主要優(yōu)點是狹窄解除率高、通暢時間長、無需反復更換［10-12］。而當前對于一些惡性膽道梗阻的患者，金屬覆膜支架置入后在患者體內(nèi)的開放時間尚存在爭議［13-14］。一項研究［15］描述了覆膜金屬支架用于止血（主要是括約肌切開術(shù)后出血），覆膜金屬支架的工作原理是對出血部位進行填塞及有效的膽管引流。其主要缺點為會增加支架移位的風險，胰腺炎是最常見的并發(fā)癥［16］。由于支架遷移導致膽囊管及肝內(nèi)膽管堵塞引起的膽囊炎和膽管炎并不少見，對此，膽道堵塞的潛在風險也可能是限制肝門部狹窄使用覆膜金屬支架的一個因素［17］。也有文獻［18］報告膽道支架遷移導致小腸穿孔，雖然這種并發(fā)癥很少見，除此之外還有支架堵塞、組織過度生長等并發(fā)癥，因此國際上對置入時間和定期更換時間沒有明確的指南。

2.3 生物可降解支架（biodegradable biliary stent，BDBS） 隨著科學技術(shù)、醫(yī)學生物材料學的發(fā)展，新型的生物可降解支架（又名生物可吸收支架）應運而生，目前臨床上應用的生物可降解支架的材料有膠原、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚左旋乳酸、聚乳酸、聚丙交脂、聚二惡烷酮和鎂合金等［19］。還有一些改良的生物可降解支架如3D打印可降解支架等。此類支架憑借獨特的可降解性、良好的生物相容性及物理學特性，在各種原因引起的膽道狹窄治療中取得可喜的效果［20］。BDBS安全性高、有效且無需二次干預，是具有應用前景的理想型新型支架。BDBS生物相容性高，可完全降解，減少對膽道壁的刺激而產(chǎn)生的肉芽組織增生導致的膽道梗阻，且有相對大的直徑，減少細菌附著堆積，通暢時間長等優(yōu)勢［21］。臨床研究證明BDBS總體并發(fā)癥發(fā)生率低，無重大并發(fā)癥及死亡病例，這一結(jié)果進一步證實了生物可降解膽道支架的安全性、有效性。其中值得關(guān)注的是，即使膽道狹窄復發(fā)率及再次梗阻發(fā)生率很低，膽管炎發(fā)生率仍高。Mauri等［22］報道，術(shù)后膽管炎的發(fā)生率高達15%，膽管炎發(fā)生可能與細菌黏附、手術(shù)技術(shù)、支架降解過程產(chǎn)生的支架碎片遷移或者膽管壁黏膜炎癥增生有關(guān)，但是目前沒有充分的研究證明或否定上述假設，因此需更深入的研究探討［23］。BDBS的缺點是價格昂貴、術(shù)后膽管炎發(fā)生率高、可修飾性有待提高。總之，BDBS仍處于研究初始階段，雖然短期效果已被證實，但大多數(shù)研究限于回顧性研究，需更合理、更詳細、更全面的研究設計方案及結(jié)果證實這一結(jié)論，降解產(chǎn)物安全性等遠期效果需進一步研究證明［24］。

2.4 抗反流支架 膽道逆行感染是引起膽道感染的主要病因之一，Oddi括約肌的收縮功能可防止腸道內(nèi)容物回流到膽管內(nèi)。經(jīng)Oddi括約肌行膽道支架置入會損傷Oddi括約肌，影響其生理功能，術(shù)后常引起腸膽反流問題，進而引發(fā)膽道逆行感染，導致膽道炎癥、膽道再次梗阻、急性胰腺炎等并發(fā)癥。有研究［25］表明術(shù)后膽道逆行感染是膽道二次梗阻的主要原因之一。為了降低與十二指腸球部反流相關(guān)的不良事件風險，學者們致力于研發(fā)抗反流膽道支架。抗反流膽道支架結(jié)構(gòu)通常包含本體支架和抗反流瓣膜兩個部分，即在傳統(tǒng)膽道支架的十二指腸末端加抗反流瓣膜，旨在實現(xiàn)膽汁通暢引流同時抑制膽腸反流發(fā)生。其中，支架本體的結(jié)構(gòu)主要是傳統(tǒng)的塑料支架、金屬支架、3D打印支架和新型生物可降解膽道支架等。目前臨床上應用的抗反流支架結(jié)構(gòu)有風向袋瓣膜支架、S形瓣膜支架、漏斗形瓣膜支架，還有各種改良的瓣膜，如半球形瓣膜、乳頭形瓣膜等［26］。與普通膽道支架相比，抗反流支架有效降低了腸膽反流感染引起的一系列并發(fā)癥的發(fā)生率［27-28］。臨床上應用的抗反流支架難以同時實現(xiàn)良好地引流與抗反流，因為抗反流瓣膜的附加一定程度上影響引流通暢性。目前已設計的高防止反流性能支架，仍存在膽汁引流不暢、支架堵塞而引起梗阻等風險［29-30］。若實現(xiàn)了良好的引流性能，卻有可能無法有效阻止腸膽反流的發(fā)生［27，31］。如何設計一個瓣膜與支架結(jié)構(gòu)一體化，引流與抗反流一體化的、更高效的抗反流支架對于醫(yī)學生物材料研究者及肝膽外科醫(yī)生來說仍具有較大挑戰(zhàn)性。

2.5 抗菌性膽道支架 根據(jù)支架抗菌機制的不同，將支架材料分為殺滅細菌的抗菌表面材料和抑制細菌黏附的超光滑表面材料。殺滅細菌的抗菌性支架是通過結(jié)合有效的抗菌物質(zhì)而制成，目前市場上應用于構(gòu)建抗菌表面的材料有抗生素、殼聚糖、銀離子、有機季銨鹽等［32］。研究表明，銀離子對多種微生物具有優(yōu)異的抗菌活性，其主要通過破壞細胞膜、抑制酶活性、損傷DNA、產(chǎn)生氧化應激，從而使細菌失去生存能力［33］。有幾項體內(nèi)外研究評估了摻銀或鍍銀膽道支架的通暢性，研究表明，這些銀涂層會有效降低細菌黏附，而降低支架的再次梗阻，使用銀制成的膽道支架有望延長支架的通暢度，防止頻繁更換支架［34］。超光滑表面以防止細菌等物質(zhì)黏附在膽道支架表面為目的，有人提出超光滑表面設計，通過靜電紡絲方式制備聚四氟乙烯多孔納米纖維膜作為超光滑表面的固體基材，在基材表面灌注醫(yī)用級硅油制備具有良好的滑移性能及防黏附性能的超光滑表面［32］，但該設計只限在理論階段，需要進一步臨床試驗來證實。

2.6 放射型粒子支架 放射型支架為癌癥的放射治療開辟了一條新的途徑。由于一些腫瘤組織細胞對輻射的耐受性強，足夠量的輻射會損傷周圍正常淋巴組織、血管和其他器官［35］。放射型支架是通過增敏腹部外束放射，并使它們能夠聚集在靶向腫瘤組織中而增強對腫瘤細胞的殺傷作用，并增加輻射管理的易感性［36］。其按半衰期的長短可分為短暫性和長久性，短暫性放射性粒子支架以192Ir為代表，長久性放射性粒子支架以125I為代表。這種放射性粒子支架治療膽道惡性腫瘤患者具有良好的前景，但對術(shù)者操作要求高，并需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)作為支撐。其中臨床上常用的125I放射性粒子膽道支架可以對腫瘤細胞DNA造成直接損傷，觸發(fā)腫瘤細胞凋亡，并激活抗腫瘤免疫反應［37］。因此臨床上125I放射粒子支架與放療結(jié)合是膽道晚期惡性腫瘤姑息性治療的熱點，研究證實125I近距離放療對膽道惡性腫瘤及胰腺癌安全且短期療效好。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，放射型膽道支架聯(lián)合化療可能是一種很有前途的方式，對生存率和支架通暢率有積極影響，并且具有較好的安全性。

2.7 藥物洗脫支架 隨著血管藥物洗脫支架的飛速發(fā)展，應用于膽道系統(tǒng)的藥物洗脫支架也由實驗走向臨床。此類支架由支架主體、載藥材料及所載藥物組成，是在金屬支架表面涂層或制備成載藥膜附加，通過納米載體技術(shù)攜帶藥物，支架置入完成后，將藥物自聚合物支架中通過洗脫方式緩慢、有控制地釋放至周圍靶向組織，發(fā)揮抑制周圍腫瘤組織增生、抗細菌黏附、抗腫瘤等作用，有效降低膽道再次狹窄［38］。目前經(jīng)臨床人體試驗已被證實有效且安全的藥物有紫杉醇、索拉非尼和吉西他濱。紫杉醇是目前臨床上最常用的支架攜帶藥物之一，有研究報道應用攜帶紫杉醇的金屬支架治療膽道狹窄，其通暢率較應用普通支架組顯著增加，且并發(fā)癥較對照組未見明顯增加。也有研究報道通暢率與并發(fā)癥發(fā)生率無明確關(guān)聯(lián)性，這可能是順鉑和吉西他濱聯(lián)合治療較紫杉醇抗腫瘤治療更有效的原因［39］。雖然吉西他濱在動物膽管中的實驗成功，并且在動物體內(nèi)的安全性已得到證實，但目前缺乏來自人類臨床研究的相關(guān)證據(jù)［40-41］。藥物洗脫支架是近幾年的研究熱點，因為能攜帶多種化療藥物、抗纖維化藥，使其成為治療膽道系統(tǒng)疾病一種突破性的成就，不僅能降低纖維化細胞增殖而防止瘢痕性狹窄，也能有效降低支架失效的發(fā)生率。

2.8 3D打印支架 3D打印在眾多領域得到了廣泛應用，其在醫(yī)學領域的使用不僅優(yōu)化了術(shù)前方案，縮短了手術(shù)時間，改善了醫(yī)療效果，而且還減少了輻射暴露［42］。目前常用的3D打印支架材料有纖維素衍生聚合物、聚乳酸、聚羥基烷酸酯等。由于個體差異、膽道直徑及形狀也存在差異，會導致一系列不良反應，甚至膽道支架失效［21，25］。而3D打印技術(shù)和不同材料制造的個性化定制支架，解決了目前膽道支架因不同人種膽道差異引起的不同尺寸、膽道畸形和降解周期而存在的諸多限制。然而這些優(yōu)勢對細菌附著、膽汁淤積和腫瘤向內(nèi)生長等并發(fā)癥有無影響，還沒有足夠的證據(jù)來證實，支架降解時間、支架失效原因方面的研究報告有限，需要繼續(xù)探索。其缺點是，由于個性化定制，費用昂貴，患者接受困難。3D打印技術(shù)與可降解材料結(jié)合可攜帶藥物支架有望成為開發(fā)膽道支架的一種有前途的技術(shù)。

2.9 組織工程支架 組織工程支架是為了改善宿主組織與支架的整合，并獲得更好的活組織表面，利用自體細胞或組織結(jié)合可降解材料做出的膽道支架。在一項概念驗證研究［21］中，聚乙烯醇支架采用3D打印技術(shù)并與戊二醛交聯(lián)，然后在支架中注入膠原蛋白、人胎盤間充質(zhì)干細胞和膽管細胞。通過腫脹分析和一系列細胞實驗，證實了生物整合膽道支架的可行性。雖然沒有足夠的臨床試驗，但這種生物合成的活體膽管支架為理想膽管支架的開發(fā)帶來了新的概念。總體而言，組織工程方法顯示出有希望的前景，然而，它仍處于非常早期的階段，其長期安全性和有效性仍有待觀察。

3 小結(jié)與展望

膽道支架的出現(xiàn)為膽道系疾病患者提供了一種方便、較安全和較可靠的治療模式。尤其是對于晚期膽道惡性腫瘤患者的姑息治療提供了一種新型途徑。但目前國際上對膽道支架的選擇、置入和置換時間沒有統(tǒng)一的指南，加上各種類型的支架都存在不同程度的弊端和遠期并發(fā)癥。如新提出的支架與宿主細胞整合而成的組織工程支架等，雖然降低了免疫排斥反應發(fā)生率，但此功能能否與3D打印技術(shù)、藥物洗脫及支架可降解等功能有機結(jié)合治療膽道腫瘤；高分子支架和金屬支架能否聯(lián)合應用；能否有機統(tǒng)一以上所有支架的優(yōu)點來研發(fā)新型的生物支架需要進一步的研究和探索。理想的膽道支架應具備以下特點：首先降解產(chǎn)物安全、不引起免疫排斥反應，無論是降解過程還是排除過程不刺激膽道壁，不引起梗阻，同時要有良好的物理相容性，形狀靈活，可修飾性，可攜帶多種化療、抗纖維化等藥物。相信不久的將來，能夠研發(fā)并發(fā)癥少、支架性能好、使用時間長、能夠改善患者生活質(zhì)量和生存率的新型膽道支架。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：阿布都喀哈爾·阿布都拉負責文獻搜索和整理，撰寫論文；哈力木拉提·吾布力卡斯木負責擬定文章框架及寫作思路，修改論文；段紹斌負責指導撰寫論文，審稿并最后定稿。