針刺治療膝骨關節炎隨機對照試驗結局指標現狀分析

秦元，肖凌勇，楊歡，張馨予，劉藝，戴曉矞*

1.300380 天津市，天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸部

2.300380 天津市，國家中醫針灸臨床醫學研究中心

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種發病率、致殘率較高的慢性筋骨病損類疾病，屬中醫“痹證”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范疇，1997年國家中醫藥管理局頒布的《中醫臨床診療術語》中將其統稱為“膝痹”［1］。近年來，KOA 病例不斷增多［2］，據報道，我國KOA 患病率達到18%，發病率、致殘率高，可引起關節疼痛、僵硬、畸形和功能性殘疾，且疾病負擔較重，嚴重降低了患者的生活質量［3-4］。

目前，臨床上尚無根治KOA 的特效藥物，西醫治療以口服非甾體抗炎藥、膝關節置換術等治療方法為主，但存在明顯的不良反應［5］。中醫非藥物療法具有簡、便、效、廉的特點，被廣泛用于KOA 的治療［6］，《膝骨關節炎中醫診療指南（2020 年版）》［1］對針刺等KOA中醫非藥物療法進行了詳細闡述，并給出了明確的推薦意見。中醫針刺在KOA 全病程（早、中、晚期）的診療實踐中療效突出，但仍需要通過對相關指標的測量和分析來體現，使研究結果轉化為高質量的臨床證據。然而，在現代研究中發現，KOA 療效評價現狀較為繁復，同類臨床研究中測量和報告的結局指標在數量、分類、測量時間點等方面存在較大差異［7］，無統一標準。

本研究分析了2013—2022 年針刺治療KOA 隨機對照試驗（RCT）中結局指標的選擇情況，分析針刺治療KOA 結局指標使用現狀，為針刺治療KOA 的臨床療效評價方法及相關研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）研究類型：RCT；（2）研究對象：KOA 患者，有明確的診斷標準；（3）干預措施：試驗組干預措施為針刺治療，包括毫針刺：電針、溫針、火針、浮針、腹針、頭針，特殊針具刺：耳針（排除耳穴壓豆）、針刀、皮膚針、三棱針、穴位埋線的研究，對照組干預措施不做限制；（4）結局指標：文獻中報告的所有評價指標。

1.2 文獻排除標準

（1）觀察性研究、評述、綜述、個案報道、經驗總結、學位論文、會議論文以及重復發表的文獻；（2）研究對象患有其他疾病如嚴重心腦血管、肺、肝、脾、腎和造血系統疾病、腫瘤、出血性疾病和精神疾病等；（3）研究目的為評估或研究針刺作用機制等臨床基礎研究；（4）研究樣本量＜100 例，結局指標＜2 個；（5）無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索8 個數據庫，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed），檢索采用針刺方法治療KOA 的臨床RCT。檢索時限：2013—2022 年。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：膝關節痛、膝關節炎、膝骨關節炎、膝痛、膝痹、膝關節骨性關節炎，針刺、電針、溫針灸、火針、浮針、腹針、針刀、皮膚針、三棱針、皮內針、耳針、頭針、穴位埋線。英文庫檢索詞包括：osteoarthritis knee、knee osteoarthritis、knee pain、Warm needle acupuncture、three-edged needle、acupuncture、needle、electroacupuncture、ear acupuncture、needle knife、acupoint catgut embedding。

以PubMed 為例，檢索策略詳見表1。

表1 PubMed 檢索策略Table 1 PubMed search strategies

1.4 文獻篩選與資料提取

將檢索到的文獻導入NoteExpress 軟件初步篩查重復文獻，然后由2 名研究者根據文獻的標題和摘要初步排除明顯不符合標準的文獻，并進行交叉核對。下載并仔細閱讀全文后確定最終納入的文獻。當意見存在分歧時，由第3 名研究者進行討論解決。使用Excel 2019 提取文獻的基本特征，提取內容包括：（1）標題、第一作者、發表雜志、作者單位等。（2）研究的特征：樣本量、療程、中醫證型、疾病診斷標準等。（3）干預措施：針刺方法、療程、頻次等。（4）結局指標名稱、測量時點、療效判定標準等，最后統一對納入文獻的結局指標進行總結、歸類。分析針灸治療KOA 的RCT 指標域、測量工具、測量時點。描述納入的針刺方法治療KOA 的RCT 結局指標的指標域應用現狀。

1.5 統計分析

（1）文獻特征：從樣本量、病程、療程、隨訪時間、干預措施、不良事件報告、診斷標準等分析納入RCT的基本特征。（2）結局指標：采用描述性分析方法，對近年來針刺治療膝骨關節炎隨機對照試驗的結局指標的分類情況、各類結局指標使用頻次及所占比例、指標組合使用頻次、結局指標測量時間點、臨床療效指標的使用頻率、參考和判斷標準等進行統計與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

檢索8 個數據庫初步得到9 647 篇文獻，其中中文7 123 篇、英文2 524 篇，將其導入文獻管理軟件NoteExpress，查重后剩余文獻5 575 篇；閱讀題目和摘要排除不符合文獻后剩余349 篇；排除無法獲取全文的文獻，閱讀全文后排除不符合標準的文獻，最終納入131 篇文獻，中文文獻113 篇，英文文獻18 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Document screening flow chart

2.2 納入研究文獻的基本特征

共納入131 篇文獻，樣本量22 726 例，有108 篇文獻報告了病程，病程跨度為3 d～40 年。所納入文獻的干預措施：常規針刺61 篇，電針23 篇，溫針灸43 篇，火針8 篇，浮針3 篇，腹針3 篇，針刀21 篇，其他針刺法21 篇，兩種及以上措施合用15 篇。除3 篇文獻未報告療程相關信息，其余128 篇文獻對試驗療程進行了描述，療程跨度為10～150 d。28 篇文獻報告了中醫病癥診斷標準。33 篇文獻進行了隨訪，隨訪時間為1 個月～3 年。

2.3 結局指標

2.3.1 指標域：將提取到的結局指標名稱做規范化、統一化處理，在保證原意不變的情況下做規范表述并進行分類［8］，如膝關節周徑、膝關節滑膜厚度、最大膝圍、膝圍的變化、膝關節腫脹度測量均可統一規范為“膝關節體征”。以結局指標的評價內容及功能屬性為依據，將結局指標進行分類：癥狀體征類40 項（44.9%）、理化檢查類22 項（24.7%）、生活質量類5 項（5.6%）、心理狀態指標5 項（5.6%）、滿意度評價3 項（3.4%）、安全性指標2 項（2.2%）、其他指標12 項（13.5%），納入文獻的指標域見圖2。

圖2 針刺治療KOA 的RCT 指標域Figure 2 RCT indicator threshold of acupuncture for KOA

2.3.2 結局指標使用特征及頻次：131 篇文獻共納入89項結局指標。單篇研究選用結局指標最多有11 個。有17 篇（12.9%）文獻采用主要和次要結局報告，24 篇（18.2%）文獻采用自定義評價指標。僅出現過1 次的結局指標有59 個（66.3%）。根據結局指標使用頻次，有106 篇（80.9%）文獻使用了“臨床療效”，為使用率最高評價指標，排名前10 位的結局指標見表2。

表2 使用率排前10 位的KOA 結局指標［次（%），N=131］Table 2 Top 10 KOA outcome indicators by utilization rate

2.3.3 結局指標組合使用情況：本研究納入的RCT中，12 篇（9.2%）文獻聯合使用西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數（WOMAC）+臨床療效、6 篇（4.6%） 聯合使用HSS+ 臨床療效、4 篇（3.0%）聯合使用Lysholm+ 臨床療效、3 篇（2.3%） 聯合使用WOMAC+ 視覺模擬評分量表（VAS）、2 篇（1.5%）聯合使用奎森功能演算指數（Lequesne）+臨床療效兩種結局指標；15 篇（11.4%）文獻聯合使用VAS+WOMAC+臨床療效、6 篇（4.6%）聯合使用VAS+膝關節Lysholm 評分+臨床療效3 種結局指標。

2.3.4 指標測量時間點：131 篇文獻中，共包含23 個測量時間點，時間跨度為治療后1 h～3 年。108 篇（82.4%）文獻的結局指標測量時間點為基線和治療后兩個時間點，22 篇（16.8%）文獻的結局指標測量時間點為基線、治療中、治療后，1 篇文獻未說明測量時間點。

2.3.5 臨床療效評價標準：在納入的文獻中，有106 篇（80.9%）文獻使用了“臨床療效”作為結局指標，其中以《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［9］作為療效評定標準的有33 篇（31.1%），以《中醫病證診斷療效標準：ZY/T001.1-001.9-94》［10］作為療效評定標準的有12 篇（11.3%），使用自定義療效評定標準有21篇（19.8%），使用客觀評分量表作為療效評定標準的有33 篇（31.1%）。

2.3.6 安全性評價指標：所納入的文獻中，有23 篇（17.6%）文獻進行了安全性評價及不良事件報告，但僅有2 篇文獻報告了安全性評價指標，包括血常規、尿常規、便常規、心電圖、肝功能、腎功能。

3 討論

3.1 針刺治療KOA 的RCT 結局指標的使用

3.1.1 結局指標使用差異大：在納入的研究中，經過整合歸類，共有89 個結局指標被采用，僅使用過1 次的指標有59 個（66.3%），同時使用多個指標的情況較多，單個研究最多采用了11 個評價指標。表明針刺治療KOA 的RCT 在結局指標選用上存在較大差異、缺乏統一標準，對同一疾病的結局評價沒有達成共識，不同的結果判定標準可能使得相同干預措施的研究得出不同結論，嚴重影響試驗準確性，無法得出可靠的療效評價。因此，在之后針刺治療的臨床研究中，對于某一疾病，應盡量選擇使用該領域公認且應用較多的結局指標，以更準確評價其療效，增加試驗可靠性。

3.1.2 未做主次結局區分：在研究中需要明確區分主次結局指標，因為只有主要臨床結局指標才能說明治療的效果和臨床意義，次要結局指標僅能提出其可能有的臨床意義或療效［11］。本研究納入的131 篇文獻中僅有1篇（0.8%）中文文獻、15 篇（11.5%）英文文獻采用主、次要結局指標來報告，大部分研究未對結局指標作主次區分，而是同時羅列多個指標，反映出臨床試驗設計的不規范。因此，建議研究者在研究方案中，規范設計主、次結局指標，進一步提高結局指標的報告質量。

3.1.3 指標組合隨意性高：在臨床研究中選擇合適的結局指標不僅涉及研究結果的測量與評價，而且關系到研究結論的可靠性與可推廣性。結局指標是評價臨床療效的關鍵標準，每一項評估都有其重要意義，在本研究納入的文獻中，指標組合隨意性高，缺乏科學依據，有22 篇（16.8%）文獻同時使用同一指標域內的多個結局指標，重復評估相同維度的結局療效，降低了療效評價效率，增加了研究浪費。因此，建議研究者明確每項指標的評估方向，選用合理規范的結局指標對研究結果進行評價。

3.1.4 復合指標使用欠規范：131 項研究中，有106 篇（80.9%）文獻使用了復合指標“臨床療效”“有效率”，國內復合結局的使用主要依據2002 年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［9］，通常以一組癥狀或體征來判定疾病預后（痊愈、有效、顯效、無效），而該原則主要按照中藥新藥研發模式制定，過于籠統、主觀性強，沒有規范的評價標準來反映干預療效［12］；有21 項（16.0%）研究的療效評定采用自擬標準，既無統一標準，產生的研究結局也沒有辦法得到廣泛承認。TU 等［13］的研究采用了“應答率”的復合指標作為主要結局，將“應答率”定義為：NRS 和WOMAC 同時達到最小臨床重要改善（MCII）的受試者比例。NRS 的MCII 為2 分，WOMAC 的MCII 為6 分。最后使用折線圖呈現主要結局。該研究采用的復合指標，包括膝關節功能及疼痛兩個指標域內容，在反映干預前后每個結局指標變化的基礎上，也同時呈現了針刺療效情況。因此，在未來的RCT 研究結局中完整清晰地報告復合指標內每個單個結局在干預前后的數據，或使用類似“應答率”的復合結局指標，將使研究更嚴謹規范，從而為臨床提供高質量循證依據。

3.1.5 安全性評價使用欠缺：安全性指標是療效結局指標參考的重要組成之一。在本研究納入的RCT 研究中，有15 篇（11.5%）中文、8 篇（6.1%）英文文獻對于安全性評價和不良反應進行了報告，并且大多數的報告僅簡單提及是否發生不良事件，并未按規范報告不良事件發生的時間、程度、隨訪、與干預措施因果關系判斷以及所采取的措施［14］。使用針刺的治療方法應當關注暈針、滯針、斷針、血腫、出血等不良事件發生；其次，要規范治療KOA 的干預措施，不規范的針刺操作容易損傷周圍組織，導致血腫、感染及神經、血管損傷而延誤治療；再者，以毫針或小針刀等針刺工具刺入關節腔內，需嚴格控制針刺深度以防損傷深部組織，并在深刺時嚴格消毒，避免引發感染等安全性事件［15］。如實報告安全性指標，才能全面評價針刺治療KOA 的臨床療效。

3.1.6 結局指標測量時間點欠規范：對于針刺療效的評價很重要的一點是測量時間點。研究發現，所納入的文獻中，結局測量時間點差異大、跨度大，例如本研究所納入文獻中有76 項（58.0%）研究采用WOMAC 作為結局指標，但有23 個不同的測量時間點，時間跨度為治療后1 h～3 年，這表明對于同一結局指標的結局測量時間差異較大，很有可能造成相同的干預措施，相同的結局指標，報告出不同的研究結果，也可能因錯過關鍵起效時間點而得到假性結論。因此，建議根據針刺干預措施、病程長短，對同一結局指標設置相同的測量時間點和隨訪時間點，以反映真實的針刺療效。

3.1.7 遠期預后評價不足：遠期預后療效是中醫藥治療的優勢，在研究中需要進行隨訪來完成遠期效果評價，在本研究中，僅有33 項（25.2%）研究進行了隨訪，并報告完整的隨訪數據，這表明對于針刺治療KOA 的RCT，進行隨訪研究不足，欠缺對于長期療效、遠期預后的評估，未能體現出針刺治療KOA 的長效優勢。因此，建議研究者盡可能對針刺治療KOA 患者進行隨訪，并適當延長隨訪時間，以更好評價針刺治療的遠期效果與預后。

3.1.8 沒有體現針刺的中醫藥干預治療的特色：中醫治療需要辨證論治，以望聞問切獲得的癥狀、體征來進行診斷辨證，本研究中有28 篇（21.4%）文獻既參考KOA 的診斷標準，同時也參考了中醫診斷標準。中醫辨證分型是指導正確治療的前提，除主穴外，對于同一疾病的不同證型，應選取不同的配穴，而研究中報告中醫證型的僅有17 篇（13.0%）文獻。以上表明，大部分研究采用中醫藥針刺的治療方法，卻沒有體現出針刺治療的特色。傳統RCT 強調通過對大樣本數據的整合統計來評估總體療效，如此可能難以反映中醫個體化治療的特點與效果［16］，因此，使用中醫藥特色治療方法，應體現出其辨證施治的特色，以提高臨床療效，并且通過辨證進行治療獲取的研究結果，才更能代表針刺治療KOA 的療效。

3.2 本研究的局限性

本研究納入的是近10 年針刺作為干預措施治療KOA 的RCT，限定了時間，設置了較為嚴格的納排標準，干預措施較為局限，研究類型較為單一，因此所獲得的分析結果有時間和范圍上的局限性，下一步建議擴大納入不同干預措施的研究，以期為構建膝骨關節炎的中醫藥核心指標集提供更廣泛準確的數據。

綜上，本研究初步分析了針刺治療膝骨關節炎結局指標現狀，近10 年針刺治療膝骨關節炎的隨機對照試驗的結局指標存在結局指標使用差異大、不分主次結局、指標組合隨意性高、復合指標使用欠規范、安全性評價使用欠缺、結局指標測量時間點欠規范、遠期預后評價不足、沒有體現中醫藥針刺干預治療特色等問題。目前針刺治療膝骨關節炎RCT 的結局指標研究尚不完善，規范中醫藥臨床試驗核心指標測量工具，為每個指標提供當前最公認、可靠的測量工具、實施規范和時點，提高研究數據的準確性和實用性［17］，并結合中醫藥理論、體現中醫藥特色來選擇合適的結局指標及測量工具。選用科學合理的結局指標來評價針刺治療KOA 的療效，有利于提高中醫臨床研究方案的科學性、合理性和可行性，同時提升中醫臨床研究的質量和研究結果的公認度［18］，減少研究浪費，為臨床研究提供更高質量循證依據。

作者貢獻：秦元負責研究的構思、設計與實施，論文的起草與撰寫；肖凌勇提出主要命題以及主要研究目標；楊歡、張馨予進行文獻篩選，數據的收集與統計，圖、表的繪制與展示；肖凌勇、劉藝進行論文的修訂；戴曉矞負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。