帕博利珠單抗聯合XELOX 治療胃癌臨床觀察*

王 建，趙明佐，蔣學通，吳建強，馬小明

（南京鼓樓醫院集團宿遷醫院，江蘇 宿遷 223800）

我國胃癌發病率僅次于肺癌，患者5 年生存率僅5%～15%，早期胃癌無特異性癥狀，大部分患者確診時已是進展期或晚期，雖可行根治性手術治療，但微小轉移灶使其術后易復發、轉移，預后較差［1-2］。化學治療（簡稱化療）是進展期胃癌及晚期胃癌的主要治療手段。研究證實，晚期胃癌接受化療比只接受最佳支持治療者的生存質量及總生存期均有優勢［3］。卡培他濱聯合奧沙利鉑（XELOX）是臨床常用胃癌治療方案，但預后較差，且患者耐受性差，副作用明顯。帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1（PD-1）抗體，較常規化療可顯著改善晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期［4］。但前期研究［5］顯示，帕博利珠單抗對程序性死亡受體配體1（PD-L1）陽性且綜合陽性評分（CPS）不低于1分的進展期胃癌患者的療效僅為15%，多數患者未見任何獲益。因此，進展期胃癌患者需采用聯合治療以克服PD-1 治療的耐藥性。基于此，本研究中探討了帕博利珠單抗聯合XELOX 治療胃癌的臨床療效，以及對患者生存率及T淋巴細胞水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合胃癌診斷標準［6］，經胃鏡等檢查確診；卡氏功能狀態評分超過60 分；生命體征平穩。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準（倫理批件號為sqy201901013），患者均簽署知情同意書。

排除標準：伴嚴重內科并發癥；化療禁忌證；依從性差；既往6個月內接受過放化療；其他惡性腫瘤史；腦轉移；預計生存時間低于3個月；凝血功能異常；伴傳染性疾病；對研究所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2019年2月至2022年2月收治的胃癌患者88 例，按抽簽法隨機分為觀察組和對照組，各44 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=44）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 44）

1.2 方法

對照組予XELOX 方案化療，第1 天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（Sanofi - Aventis France，國藥準字J20150117，規格每瓶50 mg）130 mg/m2，第1天至第14天口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規格為每片0.5 g）1 500 mg，每日2 次。觀察組在對照組基礎上予帕博利珠單抗注射液（Merck Sharp & Dohme LLC.，國藥準字號SJ20180019，規格為每支4 mL∶100 mg），每3 周靜脈注射1 次，每次200 mg。兩組均以3 周為1 個療程，直至疾病進展，出現不耐受毒性反應，或中途退出研究為止。化療前后每周進行常規檢查，化療期間予常規對癥處理。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）T 淋巴細胞水平。分別于化療前后采集患者的靜脈血各3 mL，離心，取上清液，采用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。2）生命質量。分別于化療前后采用生命質量測定量表體系之胃癌量表（QLICP-ST）評估，量表包括心理、軀體及社會功能和胃癌特異模塊。采用0～4 分5 級評分法，總分為39～195 分，分值越高，表明生命質量越高。3）生存狀況。治療結束后行1年隨訪，包括定期回院復查或電話隨訪，并統計累積生存情況。終點事件定義為隨訪期間因任何原因引起死亡，并將最后1次隨訪時間計算為死亡時間，失訪者以最后隨訪時間為截止日期。4）不良反應。統計治療期間不良反應發生情況，包括貧血、腹瀉、惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征等。

療效判定［7］：完全緩解（CR），目標病灶消失，且持續時間不短于4 周；部分緩解（PR），病灶較治療前降幅不低于50%，且持續時間不短于4周；疾病穩定（SD），病灶較治療前降幅低于50%，或增幅不超過25%，且持續時間不短于4 周；疾病進展（PD），病灶增幅超過25%或出現新的病灶。客觀緩解率（ORR）=（CR +PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析，并繪制Kaplan -Meier 生存曲線。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗；通過Log-rank檢驗生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組失訪4 例，死亡3 例（7.50%），累積生存37 例（92.50%）；對照組失訪3 例，死亡7 例（17.07%），累積生存34例（82.93%）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，兩組隨訪期間累積生存率無顯著差異（P=0.176）。其余結果見表2至表5，1年生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者1年生存曲線Fig.1 1 - year survival curves in the two groups

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=44］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 44］

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

注：與本組化療前比較，aP < 0.05。表4同。Note：Compared with those before chemotherapy，aP < 0.05（for Tab.3 - 4）.

+組別觀察組對照組t值P值+（%）化療前58.01±5.12 57.54±4.87 0.441 0.660 CD3 CD4 CD8 CD4+ /CD8化療后69.01±5.95a 64.02±6.13a 3.875 0.000+（%）化療前36.07±3.42 35.88±3.55 0.256 0.799化療后47.43±4.26a 42.21±4.05a 5.891 0.000+（%）化療前33.95±3.34 34.10±3.28 0.213 0.832化療后21.08±2.03a 25.96±2.74a 9.493 0.000化療前1.06±0.11 1.05±0.09 0.467 0.642化療后2.25±0.22a 1.63±0.15a 15.445 0.000

表4 兩組患者QLICP-ST評分比較（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

表4 兩組患者QLICP-ST評分比較（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

組別觀察組對照組t值P值心理功能化療前19.64±2.47 19.78±2.57 0.261 0.795化療后24.31±3.45a 22.54±3.22a 2.488 0.015軀體功能化療前14.55±1.74 14.72±1.85 0.444 0.658化療后19.33±2.54a 17.78±2.45a 2.913 0.005社會功能化療前15.38±1.89 15.55±2.07 0.402 0.689化療后18.21±2.46a 16.94±2.38a 2.461 0.016胃癌特異模塊化療前14.78±1.86 14.88±1.91 0.249 0.804化療后19.61±2.76a 17.66±2.54a 3.448 0.001

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=44］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 44］

3 討論

胃癌早期癥狀不典型，確診率不足10%，確診時多為進展期或晚期，已錯過最佳手術根治時機［8］。進展期胃癌主要化療方案包括XELOX，FOLFOX，SOX等，但耐藥性、毒副作用限制治療方案的療效，嚴重影響患者的生命質量。帕博利珠單抗是一種人源化靶向PD - 1 的抗體抑制劑，通過阻斷PD-1/PD-L1 通路，增強免疫細胞對癌細胞的殺傷力［9］。據報道，帕博利珠單抗聯合鉑類藥物化療可改善PD-L1 陽性、CPS ≥10 分的晚期食管癌患者總生存期與無進展生存期［10］。一項Ⅰ期臨床試驗［11］顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1陽性表達胃癌及難治性轉移胃癌患者具有臨床有效性與安全性。

本研究結果顯示，觀察組的ORR 和DCR 均顯著高于對照組，且化療后觀察組T淋巴細胞亞群水平均顯著優于對照組，提示帕博利珠單抗聯合XELOX 治療胃癌的臨床療效好，可有效改善患者的免疫功能。分析原因，可能是因為帕博利珠單抗可通過結合PD-1 受體，阻斷PD-1/PD-L1 通路，下調腫瘤標志物表達水平，對腫瘤形成免疫治療，提高患者的ORR 和DCR。T 淋巴細胞亞群是主要免疫應答形式，CD4+可輔助/誘導T淋巴細胞增強細胞免疫，發揮抗腫瘤作用，促進B 淋巴細胞增殖，產生抗體；CD8+具有細胞毒和抑制作用，可負反饋抑制CD4+的表達，抑制細胞和體液免疫，CD8+的增多為腫瘤細胞增殖、轉移提供了條件。CD4+/CD8+比值反映機體免疫平衡狀態，比值下降表明機體處于免疫抑制狀態［12-14］。相關研究顯示，PD-1 與PD-L1 結合可抑制CD4+和CD8+的增殖與活化，降低腫瘤局部環境T 淋巴細胞的殺傷力，導致腫瘤免疫逃逸，促使腫瘤生長［15］。帕博利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1通路作用，一定程度上可緩解免疫抑制狀態，正向調節機體免疫系統，促進免疫細胞激活，增強抗腫瘤作用，利于預后與生存。BANG 等［16］的研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合順鉑+卡培他濱/5-氟尿嘧啶一線治療進展期胃癌等的ORR 為60%，且帕博利珠單抗單用對PD-L1陽性且CPS 超過1 分的患者中抗腫瘤效果與安全性好。陳維英等［17］研究發現，帕博利珠單抗聯合卡鉑、紫杉醇三聯方案治療NSCLC 的ORR 為51.28%，且安全性可控。本研究結果與上述研究結果相似，表明聯合治療胃癌能提高臨床療效，增強機體免疫力，達到抗腫瘤的目的。

本研究結果顯示，化療后，觀察組患者的QLICP-ST各項評分均顯著高于對照組，提示帕博利珠單抗聯合XELOX 治療可顯著提高胃癌患者的生命質量，可能是因為聯合治療方案可顯著增強免疫功能，達到抑制腫瘤生長、縮小病灶目的。多項研究證實，帕博利珠單抗聯合其他化療方案具有增強惡性腫瘤臨床療效的作用，但需關注聯合治療所帶來的不良影響［18-19］。帕博利珠單抗的主要不良反應包括腹瀉、惡心、甲亢、味覺減退等，但張新偉等［20］的研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期食管癌不良反應均較常見，且反應程度較輕，證實了帕博利珠單抗聯合其他化療方案治療具有良好的安全性。王俊松等［21］研究發現，帕博利珠單抗聯合XELOX方案治療胃癌，白細胞和血小板減少、貧血、甲狀腺功能減退等不良反應顯著少于單純XELOX 方案治療的對照組，表明聯合治療胃癌臨床療效明確，且不良反應可控，具有較高的安全性。本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率相當，表明聯合治療臨床療效確切，且安全性較好。不排除治療過程中出現嚴重不良反應用醫師會停止治療的情況，導致不良反應發生率降低。另外，本研究中，兩組患者隨訪1年后，觀察組累積生存率為92.50%，對照組累積生存率為82.93%，表明帕博利珠單抗可有效延長癌癥患者的生存時間，但無顯著差異，與許德穎［22］的研究結果相似。分析原因，可能是因本研究樣本量較少，隨訪時間較短，后續需進一步深入探討帕博利珠單抗聯合XELOX對胃癌患者生存時間的影響。

綜上所述，帕博利珠單抗聯合XELOX 治療胃癌的療效良好，可有效改善患者的T 淋巴細胞亞群水平，增強免疫力，提高生命質量，且安全性良好。