無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)對(duì)急性缺血性腦卒中伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清炎癥因子及認(rèn)知功能的影響

徐玲 季曉宇 常煥顯 劉麗艷 趙平 洪波 孔令勝 韓學(xué)聃 張曉 梁婷婷 劉美玲

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的并發(fā)癥，也是AIS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。OSAHS 因患者氣道狹窄或阻塞而引起夜間睡眠打鼾、呼吸表淺、反復(fù)呼吸暫停及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥，從而觸發(fā)諸如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)皮功能損傷等一系列病理改變，不僅會(huì)影響患者神經(jīng)、認(rèn)知功能康復(fù)，還會(huì)增加腦卒中、心血管病的復(fù)發(fā)率及病死率[2]。有研究顯示無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)雙水平氣道正壓通氣（Bilevel positive airway pressure，BIPAP）能夠使上氣道通暢，有效緩解呼吸暫停及低通氣癥狀，改善患者的缺氧狀態(tài)和微循環(huán)障礙，長(zhǎng)期應(yīng)用能夠改善AIS 并OSAHS 患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及預(yù)后[3]。但目前有關(guān)研究[4～6]多存在樣本量不足、BIPAP 療程較短、缺乏預(yù)后隨訪(fǎng)等局限性。本研究采用PASS 軟件計(jì)算臨床研究所需要的樣本量，應(yīng)用BIPAP 治療12 周后觀察AIS 并OSAHS 患者的治療效果及對(duì)其睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分的影響，隨訪(fǎng)再發(fā)不良心腦血管事件12 個(gè)月，并分析了治療12 周后睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間的相關(guān)性，旨在為早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)和早治療不良心腦血管事件提供臨床指導(dǎo)及循證學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年10 月～2022 年8 月入住我院神經(jīng)內(nèi)科的AIS 伴OSAHS 的108 例患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（52例）和觀察組（入組56 例，完成治療52 例）。對(duì)照組給予常規(guī)治療及康復(fù)訓(xùn)練，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)BIPAP 治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間≤72h。②同時(shí)滿(mǎn)足AIS 和OSAHS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：AIS 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT 或MRI 證實(shí)存在與癥狀相對(duì)應(yīng)的病灶；OSAHS 診斷符合2011 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即夜間7h 多導(dǎo)睡眠圖（Polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)過(guò)程中，睡眠呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作＞30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。③研究期間患者生命體征穩(wěn)定，無(wú)嚴(yán)重智力、語(yǔ)言理解交流及行為能力障礙，能配合完成本研究的各項(xiàng)檢查。④患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（No.DF202106）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因OSAHS 正在接受口咽矯正器治療或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療；②中樞性或混合性睡眠呼吸暫停綜合征；③腦卒中后伴有失語(yǔ)、聽(tīng)力障礙、吞咽困難及任何程度的意識(shí)障礙，或合并球麻痹引起呼吸道分泌物增多，或其他神經(jīng)功能障礙不能配合完成本研究的各項(xiàng)檢查；④合并重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征、脊髓小腦變性、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森氏病及阿爾茨海默氏病；⑤伴有感染性疾病、惡性腫瘤、胸廓畸形、精神心理疾病及嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能衰竭；⑥合并急性耳鼻喉炎、肺炎、氣胸、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病，或由于鼻息肉、鼻甲肥大、鼻中隔彎曲、舌根扁桃體增大、舌體肥大或舌后墜引起氣道阻塞；⑦入組前14d 內(nèi)曾服用過(guò)可能影響呼吸的藥物，如鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物。

1.2 治療方法對(duì)照組患者給予常規(guī)的腦血管疾病二級(jí)預(yù)防治療和康復(fù)訓(xùn)練，包括囑患者抬高床頭、側(cè)臥位睡眠、合理控制飲食、不使用鎮(zhèn)靜劑、戒煙酒、低流量吸氧，改善腦部血液循環(huán)及腦細(xì)胞代謝，抗血小板聚集，調(diào)脂、降壓和對(duì)癥治療。觀察組患者在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用飛利浦偉康BPAP雙水平無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)（型號(hào)：Dream Station Auto BPAP DS700，美國(guó)飛利浦偉康公司）治療。選用合適鼻面罩，設(shè)定吸氣壓15～24cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），呼吸壓8～14cmH2O。每天均使用呼吸機(jī)，白天為2h/次，2 次/d；夜間為每晚呼吸機(jī)連續(xù)治療＞7h。院內(nèi)治療期間要教會(huì)患者正確熟練應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，以保證患者出院后帶機(jī)回家仍能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線(xiàn)資料 記錄所有患者性別、年齡、受教育年限、利手側(cè)別、既往史、體質(zhì)量指數(shù)、頸圍、腰圍、靜息心率、收縮壓、舒張壓、FEV1/FVC、發(fā)病時(shí)間、腦卒中次數(shù)、腦卒中發(fā)病部位等基線(xiàn)資料。

1.3.2 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（Polysomnography，PSG）兩組患者均于治療前（入院第2 天）及治療12 周后應(yīng)用美國(guó)飛利浦偉康多導(dǎo)睡眠記錄儀Alice 6 進(jìn)行PSG 監(jiān)測(cè)，為了使電極牢固粘貼，檢查前患者要剃須潔面，并注意24h 內(nèi)禁止飲酒、喝濃茶及咖啡、服用鎮(zhèn)靜安眠藥物。從晚上10:00 開(kāi)始監(jiān)測(cè)至第2 天上午6:30，監(jiān)測(cè)時(shí)間＞7h。從收集的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中篩選并記錄以下指標(biāo)：①睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)，包括非快速眼球運(yùn)動(dòng)的快波淺睡眠（N1-N2）期占比；非快速眼球運(yùn)動(dòng)的慢波深睡眠（N3-N4）期占比；快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（Rapid eye movements，REM）期占比及微覺(jué)醒指數(shù)（Micro-arousal index，MAI）。微覺(jué)醒指在非快速眼動(dòng)睡眠過(guò)程中出現(xiàn)腦電圖頻率改變（持續(xù)時(shí)間必須3s 以上），包含θ 波、α 波和（或）頻率＞16Hz 的腦電波，但不包括紡錘波。②睡眠質(zhì)量指標(biāo)，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypoventilation index，AHI）、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（Longest apnea time，LAT）、最低血氧飽和度（Lowest pulse oxygen saturation，LSaO2）。AHI=（低通氣次數(shù)+呼吸暫停次數(shù)）/h。為避免患者相互影響，采用1 例患者1 個(gè)監(jiān)測(cè)室，并由同一組醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行PSG 監(jiān)測(cè)，并于第2 天上午9 時(shí)在患者精神飽滿(mǎn)時(shí)由專(zhuān)業(yè)人員對(duì)其宣講Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）的評(píng)分方法，并在專(zhuān)業(yè)人員監(jiān)督下填寫(xiě)ESS 量表問(wèn)卷，用于評(píng)價(jià)嗜睡程度。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 兩組患者分別于治療前及治療結(jié)束禁食12h 后于清晨空腹采集肘靜脈血，置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝試管，離心（1 000g，4℃）15 min，分離上清液置于-80℃冰箱冷凍待檢。檢測(cè)血清炎癥因子指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）]及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[一氧化氮（Nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平。血清炎癥因子指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒為武漢華美公司生產(chǎn)；NO 采用硝酸還原酶法，試劑盒為南京建成生物工程研究所生產(chǎn)；ET-1 采用放射免疫法，試劑盒為大連Takara 公司生產(chǎn)。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。應(yīng)用羅氏Cobas b123 全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司）測(cè)定。

1.3.4 認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分 認(rèn)知功能分別采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）[9]及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表[10]（Mini-mental state examination，MMSE）進(jìn) 行評(píng)估，滿(mǎn)分均為30 分，分值越高表示認(rèn)知功能越好。MoCA 評(píng) 分＜26 分 和（或）MMSE 評(píng) 分＜27 分為認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)功能缺損程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）[11]評(píng)估，滿(mǎn)分為42 分，分值越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重；日常生活活動(dòng)能力采用Barthel 指數(shù)評(píng)估，滿(mǎn)分100 分，分值越高說(shuō)明日常生活自理能力越好，獨(dú)立性越強(qiáng)。

1.3.5 再發(fā)不良心腦血管事件 觀察隨訪(fǎng)治療后12個(gè)月內(nèi)兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況，包括再發(fā)腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭、因病死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或連續(xù)校正t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，各組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Pearson 相關(guān)性分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Spearman 相關(guān)性分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料觀察組56 例患者中有4 例因無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療不耐受而中途放棄治療，余52 例完成治療。兩組患者的基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)治療前，兩組患者的N1-N2 期占比、N3-N4 期占比、REM 期占比及MAI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的N1-N2 期占比低于治療前及對(duì)照組，N3-N4 期占比及REM 期占比高于治療前及對(duì)照組（均P＜0.05）；對(duì)照組患者的MAI 低于治療前，觀察組患者的MAI低于治療前及對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05

2.3 睡眠質(zhì)量治療前，兩組患者的AHI、LAT、LSaO2及ESS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的AHI、LAT 及ESS評(píng)分低于治療前及對(duì)照組，LSaO2高于治療前及對(duì)照組（均P＜0.01）；對(duì)照組患者的AHI 低于治療前，LSaO2高于治療前（均P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子及血管內(nèi)皮功能治療前兩組患者IL-6、TNF-α 及NO、ET-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α及ET-1 水平均降低，且觀察組較對(duì)照組降低更顯著（P＜0.05），NO 升高，且觀察組升高更顯著。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.5 認(rèn)知功能及神經(jīng)功能治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分、MMSE 評(píng)分及NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分及Barthel指數(shù)均較治療前改善（P＜0.01），而觀察組改善更顯著（P＜0.01）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，分）

表5 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，分）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.6 相關(guān)性分析治療12 周后，將睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，所有指標(biāo)的|r|均＞0.70，顯示諸指標(biāo)之間高度相關(guān)或極高度相關(guān)。見(jiàn)表6。

表6 睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分的相關(guān)性分析

2.7 再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況及各指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能隨訪(fǎng)治療后12 個(gè)月內(nèi)，觀察組患者再發(fā)不良心腦血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=10.400，P=0.001）。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件比較[n（%）]

3 討論

目前，PSG 是OSAHS 臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和療效評(píng)判的可靠依據(jù)[12]。與正常人相比，AIS 并OSAHS 患者在睡眠結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)為N1-N2 期占比、MAI 增加，N3 期和REM 期占比減少，造成患者白天嗜睡[13]；在睡眠質(zhì)量方面表現(xiàn)為AHI、LAT、ESS 評(píng)分升高及LSaO2下降[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療12 周后觀察組患者的N1-N2期占比、MAI 減少，N3-N4 期和REM 期占比增加，AHI、LAT、ESS 評(píng)分下降，LSaO2升高，說(shuō)明無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)可明顯改善AIS 并OSAHS 患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。AIS 并OSAHS 患者夜間睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停、覺(jué)醒與間歇性缺氧可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[15]（NO降低、ET-1 升高）及各種炎癥因子的產(chǎn)生（IL-6、TNF-α 升高）[16]。治療12 周后觀察組患者的血管內(nèi)皮功能明顯改善（NO 升高、ET-1 降低）及各種炎癥因子（IL-6、TNF-α）明顯下降，提示無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)可通過(guò)改善患者呼吸功能、提高LSaO2來(lái)減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，從而改善血管內(nèi)皮功能。

相關(guān)性分析顯示患者的睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間存在高度相關(guān)或極高度相關(guān)。這是因?yàn)锳IS 并OSAHS 患者因長(zhǎng)期睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)過(guò)度興奮、睡眠質(zhì)量的下降，可繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)AIS 的發(fā)生加重了大腦缺氧，尤其是海馬杏仁核結(jié)構(gòu)進(jìn)一步發(fā)生缺氧損害，加重了患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能損傷[17]。無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)采用的雙水平持續(xù)氣道正壓通氣能避免上氣道塌陷，保證上氣道持續(xù)通暢，通過(guò)增加肺泡通氣量，促進(jìn)CO2排出，提高了氧合效果，增加有效睡眠時(shí)間，改善了腦等重要臟器的缺氧狀況，從而提高患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能[18]。故本研究隨訪(fǎng)至治療后12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)可明顯降低AIS 并OSAHS 患者不良心腦血管事件的再發(fā)率。

綜上所述，應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療AIS 并OSAHS臨床效果顯著，通過(guò)矯正異常睡眠結(jié)構(gòu)、提高睡眠質(zhì)量、減少呼吸肌做功、提高血氧飽和度、拮抗炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能，可以改善患者認(rèn)知能力和臨床預(yù)后。但本研究數(shù)據(jù)來(lái)源較局限，可能存在一定的選擇偏倚，有待于進(jìn)一步研究。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。