達格列凈對2型糖尿病患者血糖及肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性的影響*

梁鵬,溫正旺**,于靖,劉維峰,王麗萍

(1.邯鄲市第一醫院 藥學部,河北 邯鄲 056002; 2.邯鄲市第一醫院 內分泌科,河北 邯鄲 056002)

2型糖尿病是嚴重的代謝紊亂性疾病,因血糖得不到良好的控制通常會造成患者的心、腦、眼、肝、腎及周圍神經等多種組織器官的功能損傷[1]。近些年來2型糖尿病的發病率呈增長趨勢,給患者的生活質量造成了很大影響[2]。臨床上,通常予以鹽酸二甲雙胍片聯合瑞格列奈片藥物的常規治療,雖有一定療效,但需要長期用藥,不良反應發生率也較高。達格列凈是治療糖尿病的新型藥物,能通過腎小管抑制葡萄糖的重吸收,促使血漿葡萄糖水平的下降,并加速了尿糖的釋放,進而使血糖得以控制,同時減少了對肝臟等器官的損傷[3]。肝組織谷胱甘肽過氧酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、超氧化歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性可反映機體氧化損傷情況,也能間接體現肝損傷情況。為了進一步證實達格列凈的臨床效果,本研究以2型糖尿病患者作為研究對象,旨在探討達格列凈血糖控制效果及對GSH-Px、CAT、SOD活性的影響。現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2020年3月—2022年3月收治的84例2型糖尿病患者的病例資料,按照隨機數字表法分均設為觀察組和對照組。納入標準:(1)符合本研究疾病的診斷標準[4];(2)對本次研究應用的藥物沒有使用禁忌;(3)在治療前1周均未應用影響研究的藥物的。符合上述所有標準的病例納入本項研究。排除標準:(1)伴有嚴重的心腦血管疾病患者;(2)同時患有先天性嚴重性疾病者;(3)肝腎代謝功能異常;(4)妊娠及哺乳女性。收集兩組患者性別、年齡、病程、體質量指數(body mass index,BMI)、高血脂、高血壓、脂肪肝、降糖藥服用情況、降脂類藥物服用情況、血肌酐、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等基礎資料情況。

1.2 治療方法

對照組予以鹽酸二甲雙胍片聯合瑞格列奈片常規治療,鹽酸二甲雙胍片(湖北天成藥業股份有限公司生產,批準文號為H13021647),用量為0.25 g/次、3次/d,經過血糖監測后血糖值沒達到標準值加用瑞格列奈片(北京北陸藥業股份有限公司生產,批準文號為H20217135的瑞格列奈片),0.5 mg/次、3次/d。觀察組予以達格列凈片(AstraZeneca AB生產,批準文號為HJ20170119,HJ20170120)進行降糖治療,初始應用劑量為5 mg/次,血糖監測沒有達到標準的可以增加至10 mg/次、1次/d[5]。2組患者連續治療3個月作為1個療程,在治療期間2組患者均予以合理有效的飲食和運動指導,并進行空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖值(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)檢測,將血糖評估情況交給專業醫師進行分析,根據評估結果酌情增減藥物直至血糖達標。

1.3 觀察指標

1.3.1糖化血紅蛋白(hemoglobin a1c,HbA1c)水平 于治療前及治療后3個月時對2組患者分別使用真空采血管抽取空腹及餐后2 h靜脈血各3 mL,分離血清后放進冰箱等待檢測,溫度控制在-80 ℃,用日立7600全自動生化分析儀測定血糖水平,安捷倫1200高效液相色譜儀測定HbA1c,比較2組患者治療前和治療后3個月時FPG、2 hPG、HbA1c。上述指標的判定標準依據根據WS397-2012《糖尿病篩查和診斷》進行,血糖達標標準:以FPG、2 hPG標準為準(2 hPG<10 mmol/L,FPG為4.4～7.0 mmol/L)。

1.3.2肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性 2組患者均于抽血前7 d停用抗氧化劑和鈣拮抗劑,于清晨取肝素抗凝靜脈血2 mL。采用南京建成生物工程研究所試劑盒,于治療前及治療后3個月按其所提供方法測定肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性。

1.3.3腎損傷指標 治療前及治療后3個月時采用免疫散色比濁法對2組患者尿α1-微球蛋白水(alpha-1-microglycoprotein,a1-MG)、尿β2微球蛋白(beta 2 microglobulin,β2-MG)、尿微量白蛋白(microalbuminuria,mALB)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷(N-acetyl-D-glocosaminidase,NAG)及尿轉鐵蛋白(transferrin,TRF)進行檢測,放射免疫法對尿免疫球蛋白(immunoglobin G,IgG)予以檢測,全自動生化分析儀對尿白蛋白和肌酐(serum creatinine,Scr)進行檢測,從而計算出尿白蛋白/肌酐的比值(ACR),二者比值反映白蛋白的排泄情況[6]。

1.3.4不良反應發生率 于治療后3個月時統計2組患者低血糖、腹瀉、惡心嘔吐及尿路感染的發生例數,并計算不良反應發生率。不良反應發生率=不良反應發生總例數÷本組總例數×100%。若同一病例發生不同不良反應可重復記錄例數。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

2組患者性別、年齡、病程、BMI、高血脂、高血壓、脂肪肝、降糖藥服用情況、降脂類藥物服用情況、血肌酐、eGFR等基礎資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組2型糖尿病患者一般資料比較

2.2 血糖值

治療前2組患者FPG、2 hPG、HbA1c比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后3個月時,觀察組FPG、2 hPG、HbA1c均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對照組2型糖尿病患者治療前后血糖值比較

2.3 肝組織GSH-Px、CAT及SOD活性

治療前,2組患者肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性值比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后3個月時,觀察組肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),且數值接近于正常值;2組患者治療后3個月肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性值均高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對照組2型糖尿病患者治療前后肝組織GSH-Px、CAT及SOD活性比較

2.4 腎損傷指標

治療前,2組患者α1-MG、尿β2-MG、NAG、IgG、ACR、mALB及尿TRF水平等腎損傷指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后3個月時,觀察組尿α1-MG、尿β2-MG、尿NAG水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);2組患者尿IgG、尿ACR、尿mALB及尿TRF水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 觀察組和對照組2型糖尿病患者腎損傷指標比較

2.5 不良反應發生率

觀察組有1例患者發生低血糖,不良反應總發生率低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組和對照組2型糖尿病患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

2型糖尿病是進展性慢性疾病,發病人群為中老年,以患者的血糖水平異常或者血糖水平長期得不到有效控制為主要臨床表現[6-7]。此疾病易損傷血管內皮,進而導致心腦血管疾病的發生,并對患者的中樞神經、肝臟及腎臟功能造成損害,病情嚴重者會出現失明等并發癥,這對患者身心健康造成了巨大影響[8]。臨床上通常采用鹽酸二甲雙胍片為基礎藥物且與瑞格列奈聯合進行常規的保守治療,對血糖的控制有著一定的療效,但會影響患者體內的胰島細胞功能,容易產生不良反應,效果并不理想[9-10]。達格列凈在近曲小管腎糖重吸收過程中發揮著重要作用,是目前較為新型的糖尿病治療方案,其不僅能夠降低患者的血糖及糖化血紅蛋白HbAlc值,而且能夠降低血壓,提升患者的心腦血管水平,且糖尿病患者需要對日常飲食進行控制,因此會因碳水化合物控制嚴格產生不良反應,而達格列凈不必通過胰島素的作用來降糖,提高了患者的用藥安全性[11-13],同時其可能會在很大程度上調動了肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性,降低患者眼部并發癥的發生,雖然此種結果在臨床上并未最終確定,但是有很大的研究前景。

本研究結果顯示,達格列凈治療2型糖尿病的3項血糖指標均明顯低于常規用藥組,說明了達格列凈有著良好的降糖效果。隨著糖尿病的不斷進展,會逐漸對患者的肝功能造成影響,而GSH-Px、CAT、SOD在機體內源性抗氧化酶中占據著重要的作用,機體抗氧化能力靠GSH-Px、CAT、SOD的活性來反映[14]。方玲娜等[15]研究發現2型糖尿病大鼠肝組織中的GSH-Px、CAT、SOD活性均有明顯的降低,而藥物的干預明顯升高了這3種抗氧化酶的活性,降低了糖尿病所帶來的肝損傷。本研究顯示,常規療法也能在一定程度上提高肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性,但是達格列凈治療將肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性值提高到了接近正常值,表明達格列凈治療可能會降低與修復糖尿病肝損傷,此項研究內容在臨床上涉及較少,但本研究根據實際情況將此項引入,且收到了預期效果,也可為今后臨床研究提供參考數據。最后對2組不良反應做了詳細研究,充分證實了達格列凈能夠降低不良反應的發生,其通過對選擇性抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2進行抑制,在最大限度上不增加患者的胰島素分泌情況進而對血糖進行控制,阻斷了葡萄糖在腎小管中的吸收,進而增加了其在尿液中的排泄量,治療的安全性得到了大幅度地提升,不良反應自然得以減少。α1-MG屬于小分子糖蛋白,當損傷腎小管早期功能時,會使尿α1-MG水平升高;而β2-MG存在于體液中,通過腎臟排泄。當腎小管重吸收功能減弱時,會使尿液中β2-MG的排出量增加; NAG廣泛存在于近曲小管的上皮細胞,當其所存在的細胞受損時會有大量的NAG被排出到尿液中。本研究結果表明,達格列凈應用后并未損傷腎小管,反而削弱了腎小管損傷的相關生物標記物,提示其可能對在一定程度上對腎進行了保護,這可能與達格列凈避免了腎臟的葡萄糖超負荷運輸,進而修復腎小管的功能,最終抑制T2DM的腎臟損傷進展相關。本研究中將病例及醫護人員的選擇、血糖值、肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性的提取與分析等每個操作過程的影響因素降到最低,因此此次研究科學、準確且有效。本研究中引入了肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性檢測在臨床上有很大的探索意義,當然為檢測技術等方面還存在著欠缺之處。

綜上所述,應用達格列凈治療2型糖尿病,能夠對患者血糖水平進行有效控制,可改善肝組織GSH-Px、CAT、SOD活性,降低不良反應的發生率,具有一定臨床應用價值。