帕博利珠單抗致不良反應文獻分析

曹如冰 唐 婧 艾 超

清華大學附屬北京清華長庚醫院 清華大學臨床醫學院藥學部，北京 102218

腫瘤微環境是腫瘤細胞發生發展的重要環境。近年來，隨著腫瘤微環境的深入研究，免疫治療已成為有效治療腫瘤的新方法，其中程序性死亡1（programmed cell death protein 1，PD-1）已成為腫瘤治療中廣泛應用的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitions，ICIs）之一[1]。帕博利珠單抗是美國食品藥品監督管理局批準的用于治療多種惡性腫瘤的抗PD-1抗體，值得注意的是，患者在治療中廣泛受益的同時，帕博利珠單抗還會因免疫系統的非特異性激活而產生離散毒性導致相應器官出現炎性癥狀[2]。帕博利珠單抗上市時間不長，臨床使用經驗有限，對其安全性缺乏認識，臨床報道的不良反應（adverse reaction，ADR）時有發生。本研究對帕博利珠單抗所致ADR個案報道進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Embase、ScienceDirect等數據庫，以題目、主題、摘要中含有“帕博利珠單抗”“不良反應”“例”“Pabrolizumab”“Adverse reaction”“Case”等進行檢索。收集有關帕博利珠單抗致ADR的國內外公開發表的文獻個案報道。檢索時間為建庫至2023年3月15日。

文獻納入標準：①ADR診斷明確且被作者判定為與帕博利珠單抗有關；②原發疾病、不良反應發生的時間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉歸等臨床資料相對完整。排除標準：①重復發表的文獻；②綜述文獻；③病例記載不完整的文獻。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取文獻中的有效信息，包括患者的性別、年齡、原患疾病、用法劑量、臨床表現、ADR發生時間、累及系統、處置、預后和轉歸等，通過Excel進行統計分析。

2 結果

共篩選出帕博利珠單抗導致ADR病例報道171篇，共計189例病例。

2.1 患者基本情況

篩選出的患者中，男117例（61.90%），女72例（38.10%），年齡21～89歲，平均年齡（66.83±12.19）歲，中位數68歲，其中60～79歲的患者123例（65.08%），占比最高，見圖1。

圖1 患者年齡分布圖

2.2 原患疾病分布

原患疾病排名較前的為肺癌75例（39.68%），黑色素瘤48例（25.40%），見圖2。

圖2 患者原患疾病分布圖

2.3 用量及ADR發生時間

說明書推薦劑量為200 mg，q21 d或400 mg，q42 d。經統計用藥方案中：104例200 mg，q21 d；34例2 mg/kg，q21 d；34例患者采用聯合用藥；6例100 mg，q21 d；1例100 mg，q14 d；1例10 mg/kg，q14 d；1例10 mg/kg，q21 d；1例120 mg，q21 d；1例140 mg，q21 d；1例200 mg，q28 d；1例1.3 mg/kg，q21 d；1例240 mg，q21 d；1例2 mg/kg，q14 d；1例3 mg/kg，q21 d；1例400 mg，q21 d。

2.4 致ADR的發生時間分布

ADR發生時間為給藥后5 h至給藥后798 d，其中給藥后21 d內42例患者（22.22%）和給藥后42～63 d內35例患者（18.52%）ADR發生頻率較高，見圖3。

圖3 帕博利珠單抗致ADR的發生時間分布圖

2.5 致ADR累及系統、臨床表現、治療與轉歸

帕博利珠單抗致ADR累及神經系統（49例次，占20.25%），其次為呼吸系統（42例次，占17.36%），見表1。

表1 189例患者發生ADR累及系統及臨床表現

上述ADR報告中，均給予對癥處理。157例好轉，其中150例好轉，6例部分好轉，1例不排除遺留永久性損傷可能；32例（16.93%）死亡患者中，有11例因病情進展死亡，16例死亡，2例惡化，2例好轉后死于疾病進展，1例拒絕進一步治療，死亡。見表2。

3 討論

本研究收集到的189例患者男性居多，可能是由于肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等腫瘤在男性中的發病率較高，抗腫瘤藥物使用概率也相應較高；從發生ADR的年齡分布來看，60～79歲的患者較多（123例），可能與上述疾病在此年齡段高發有關。帕博利珠單抗引起ADR的時間最早為輸注后5 h[3]，最晚為首次用藥后798 d[4]。ADR在首次用藥6個月內發生的比例為85.19%，與其他ICIs ADR多發生時間相一致[5]。本研究中帕博利珠單抗ADR表現以神經系統、呼吸系統為主。

文獻報道免疫相關性神經系統毒性不常見，接受抗PD-1抗體的患者發生率為6.1%，通常出現在開始治療的6周內（范圍為2～12周）[6]，但本研究中1例患者在用藥后10 d出現重癥肌無力[7]，1例患者在用藥后121 d出現重癥肌無力，免疫介導性結腸炎[8]。其治療多建議暫停使用帕博利珠單抗，視情況給予對癥治療。本研究發現神經系統ADR的患者死亡率高達26.53%，這進一步提示了早期識別和治療這種ADR的重要性。

呼吸系統ADR的高危人群通常為非小細胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[9]，但本研究顯示6例黑色素瘤[10-13]、2例經典霍奇金淋巴瘤[14]、1例鼻咽癌[15]、1例結直腸癌[16]，1例彌漫大B細胞淋巴瘤[14]、1例尿路上皮癌[17]均出現了呼吸系統的ADR，同時研究顯示發生呼吸系統ADR的患者病死率為21.43%，提示臨床應重視呼吸系統ADR的發生，以及對非高?；颊哌M行監測判斷。

據調查，ADR中皮膚反應的死亡率（6例）與心血管系統的死亡率（6例）均較高。可給予抗感染，糖皮質激素，心包穿刺等對癥治療措施，但由于ADR較嚴重，病情進展較迅速，易造成嚴重后果。提示應重點關注ADR信號，早期完善相關檢查。

研究中尚無速發型嚴重ADR的病例，但在給藥初期仍要加強觀察，注意患者的病情變化。此外，急性冠狀動脈綜合征、干性壞疽、胸腔積液、全血細胞減少、純紅細胞增生癥等ADR均未在藥物的說明書、臨床研究報道中提及。這些ADR雖發生率可能不高，亦可能為疾病進展引起的臨床表現，但因其造成的臨床后果較嚴重，因此需要在臨床中應給予充分重視。

綜上，帕博利珠單抗在治療腫瘤的同時可損害全身多個系統，ADR潛伏期長，因此在帕博利珠單抗使用過程中以及停用后較長一段時間內，醫務人員都應高度警惕，建立多學科共同治療模式，密切觀察用藥后的反應，定期進行常規檢查，及時識別和發現ADR的早期信號，確保患者用藥安全。