肢端肥大癥發(fā)病機制的研究進展

吳明俊 尹雨婷 陳 園▲

1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830001

肢端肥大癥是一種進展緩慢的內(nèi)分泌疾病，一般起病隱匿，其病因是由于生長激素（growth hormone，GH）的分泌增加，GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），并導致其分泌增加，過度分泌的GH和IGF -1可促進全身軟組織、骨和軟骨增生，使患者出現(xiàn)典型的肢端肥大癥癥狀和體征，還可導致呼吸、消化、心血管和糖代謝等多系統(tǒng)并發(fā)癥。臨床上約95%的患者是由分泌GH的垂體瘤引起的，少數(shù)情況下是由垂體增生、GH或促生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的異位分泌引起[1-2]。有關(guān)肢端肥大癥的發(fā)病機制，目前研究顯示與GH腺瘤中的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白α亞基（guanine nucleotide binding protein gs subunit alpha，GNAS）體細胞突變、種系突變、信號分子、轉(zhuǎn)化基因、蛋白激酶的過度表達，異位GHRH分泌以及部分微小核糖核酸（microRNA，miRNA）差異表達有關(guān)。肢端肥大癥發(fā)病機制還有很大一部分尚不明確，本文對現(xiàn)有的研究做一綜述，以增加對該疾病發(fā)生機制的認識。

1 散發(fā)性肢端肥大癥

約有95%的肢端肥大癥患者有散發(fā)性的垂體GH腺瘤，這種腺瘤來自一種GH細胞或垂體前葉中分泌GH和催乳素（prolactin，PRL）的混合細胞[1]。散發(fā)性肢端肥大癥的發(fā)生機制一般包括細胞信號轉(zhuǎn)導失調(diào)和細胞周期中斷。

1.1 細胞信號轉(zhuǎn)導失調(diào)

分泌GH的腫瘤細胞的信號傳導失調(diào)一般包括GNAS基因的體細胞突變以及信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在GH腺瘤中的過度表達。

1.1.1 GH腺瘤中的體細胞 GNAS 突變 GH腺瘤最常見的原因是 GNAS 基因20q13.3的體細胞突變，約有40%的GH腺瘤由GNAS 基因的體細胞突變引起[3]。上述突變導致第201位精氨酸（Arg201）和第227位谷氨酰胺（Gln227）被替換，從而使鳥苷酸結(jié)合蛋白α（guanine nucleotide binding protein alpha subunit，Gsα）亞基構(gòu)成型活性突變[4]。GNAS基因突變可以抑制三磷酸鳥苷酶（guanosine triphosphate ase，GTPase）的活性，導致環(huán)磷酸腺苷（cathelicidin antimicrobial peptide，cAMP）的累積和GH的過度合成[5]。

大多數(shù)研究表明GNAS突變與致密顆粒GH腺瘤相關(guān)，且對于第一代生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSA）的療效更高[6]。

1.1.2 STAT3 STAT3是STAT家族的一員，也是另一種與GH分泌過多有關(guān)的信號分子，STAT3和GH的表達在GH腺瘤組織陣列中是一致的[7]。Zhou等[8]檢測到在人GH腺瘤中STAT3的表達增強，但在非分泌性垂體瘤中卻沒有觀察到。STAT3特異性地結(jié)合GH啟動子并誘導轉(zhuǎn)錄，其在GH3細胞中的穩(wěn)定表達使內(nèi)源性GH分泌增加。有研究證明，抑制STAT3的活性可以阻止GH腺瘤異種移植瘤的生長，并抑制人GH腺瘤來源的培養(yǎng)細胞的GH分泌，提示這可能是GH腺瘤的治療靶點[8]。

1.2 細胞周期中斷

除信號轉(zhuǎn)導失調(diào)外，分泌GH的垂體腺瘤細胞的特征通常是非整倍體、脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）損傷和細胞周期中斷，包括細胞周期過早停止[9]。關(guān)于影響細胞周期的因素，目前研究較為深入的包括過量表達的垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）和細胞周期蛋白依賴性激酶4 （cyclin dependent kinases4，CDK4）。

1.2.1 PTTG PTTG是一種多功能蛋白，主要參與細胞周期調(diào)控、DNA損傷和修復機制、直接轉(zhuǎn)錄活性、器官發(fā)育和代謝等，其致瘤機制涉及細胞轉(zhuǎn)化、非整倍體、細胞凋亡、致瘤微環(huán)境反饋[10]。其中，垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因-1（pituitary tumor transforming gene，PTTG1）在多種內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤中存在過度表達的現(xiàn)象，特別是在垂體、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮腫瘤中。PTTG1的過度表達會使細胞周期中G2/M（second gap/metaphase）檢查點的監(jiān)測發(fā)生失調(diào)，進而引起細胞周期中斷[11-12]，導致染色體不穩(wěn)定和非整倍體的情況出現(xiàn)[10]。

1.2.2 CDK4 細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）是一個參與調(diào)節(jié)哺乳動物細胞分裂周期的蛋白激酶家族，其受到CDK抑制劑（cyclin-dependent kinases inhibitor，CKI）的限制[13]。細胞周期受CKI的負調(diào)控，其中包括Cip/Kip 和INK4（cyclin-dependent kinase 4）家族[14]。CDK的過度表達和 p21Cip1/p27Kip1的缺失與肢端肥大癥的不良預后有關(guān)，目前研究認為CDK家族中主要是CDK4參與了肢端肥大癥的發(fā)生，CDK4控制著關(guān)鍵的細胞周期位點和轉(zhuǎn)錄事件[15]。

Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)與高細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的患者相比，低CDKN2A 患者的垂體腺瘤體積更大，侵襲性更高，這提示腺瘤體積及其侵襲性可能與CDK呈正相關(guān)性。

2 異位GHRH分泌引起的肢端肥大癥

異位肢端肥大癥最常見的原因是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）分泌GHRH引起，其占所有肢端肥大癥患者的比例＜1%，異位肢端肥大癥在女性中更為常見[16]。NET最常起源于肺和胰腺， NET導致垂體增生和GH 分泌過多，患者繼而出現(xiàn)肢端肥大癥相關(guān)癥狀，由于異位肢端肥大癥與垂體源性肢端肥大癥的主要癥狀無區(qū)別，因此臨床上通常較難做出診斷[16]。異位肢端肥大癥的罕見使其診斷復雜化，并可能由此導致不必要的手術(shù)。雖然GHRH的測定可以幫助鑒別診斷，但在肢端肥大癥的診斷中并未對GHRH進行常規(guī)評估。

3 家族性肢端肥大癥

約40%的GH腺瘤由GNAS基因的體細胞突變引起。此外，還有部分可以用罕見的種系突變來解釋[17]，這部分種系突變則表現(xiàn)為家族性肢端肥大癥，但目前幾乎50%的GH腺瘤病因機制仍不清楚[18]。GH腺瘤種系突變發(fā)生在幾個已知基因以及目前未知基因的家族病例中[18]。

3.1 家族性孤立性垂體腺瘤（familial isolated pituitary adenoma，F(xiàn)IPA）

FIPA是家族性肢端肥大癥的最常見原因，其被定義為存在兩個或多個家族成員在沒有已知遺傳原因的情況下表現(xiàn)出垂體腺瘤。盡管這種情況的患病率很小，但迄今為止已經(jīng)確定了500多個家庭[19]。約有35%的FIPA患者表現(xiàn)為GH腺瘤，其中大多數(shù)垂體腺瘤比散發(fā)性垂體腺瘤發(fā)展早5～20年，且這類患者的腺瘤體積往往較大，侵襲性較強[20]。

3.2 芳烴受體相互作用蛋白（aromatic hydrocarbon receptor interacting protein ，AIP）

AIP突變存在于15%～20%的FIPA患者和40%～50%的家族性肢端肥大癥中。與AIP陰性的家族性肢端肥大癥和散發(fā)性肢端肥大癥比較，AIP陽性的GH分泌型腺瘤表現(xiàn)得更早[21-22]。AIP陽性肢端肥大癥患者的垂體腺瘤體積往往更大，且常侵襲到鞍外、卒中的發(fā)生率也較高，這在兒童患者中往往更為典型[21-22]。

在散發(fā)性的垂體腺瘤病例中，AIP的體細胞突變率為4%，迄今為止，還沒有關(guān)于散發(fā)性病例中種系突變的報道[23]。AIP是一種與PDE4A5一種cAMP降解酶連鎖的輔助伴侶蛋白，其減少了對PDE4A5的抑制，從而增加細胞內(nèi)cAMP水平，導致GH自主分泌和垂體腺瘤的發(fā)生[24]。

3.3 X連鎖巨人癥（X-linked acrogigantism，X-LAG）

X-LAG的發(fā)病機制是由于胚胎或體細胞中Xq26.3區(qū)域的微復制，導致G蛋白偶聯(lián)受體101抗體（G protein-coupled receptor 101，GRP101）基因的過度表達。GRP101蛋白的過度表達誘導G蛋白的構(gòu)成型激活，并通過蛋白激酶A和蛋白激酶C過度產(chǎn)生cAMP 來刺激GH釋放[25-26]。

X-LAG患者的垂體病理學從大腺瘤到垂體增生不等。與AIP突變的患者相比，該類患者大多數(shù)發(fā)生GH/PRL混合性大腺瘤，且局部侵襲傾向和垂體卒中的風險也較低，超過85%的X-LAG患者伴有高泌乳素血癥[27]。

3.4 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（Menin 1，MEN1）

1997年首次報道了位于染色體11q13上的MEN1基因失活突變，MEN1基因由10個外顯子組成，編碼由610個氨基酸組成的蛋白質(zhì)—Menin[28]。大多數(shù)致病性種系MEN1變異是移碼突變（42%），其次是無義突變（14%）、錯義突變、剪接點突變和大片段缺失[29-30]。Menin是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復合體的一員，被認為參與了CDK的表達調(diào)控，從而影響細胞周期。因此，與Menin突變相關(guān)的腫瘤被認為是細胞周期異常的結(jié)果，盡管具體機制尚不清楚[31-32]。

3.5 多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（McCune-Albright syndrome，MAS）

McCune-Albright綜合征于1937年被首次描述，是一個用于描述纖維性骨發(fā)育不良、性早熟和咖啡牛奶斑三聯(lián)癥狀的術(shù)語。MAS的患病率估計在1/100 000～1/1000 000[33]。

MAS通常伴有內(nèi)分泌異常，包括巨人癥/肢端肥大癥、甲狀腺異常、結(jié)節(jié)性腎上腺增生和甲狀旁腺功能亢進癥[33]。MAS中的GH腺瘤是由GNAS基因中的體細胞嵌合體功能獲得性突變引起的[33]。GNAS基因的功能獲得性突變，影響密碼子Arg201和Gln227，導致一個結(jié)構(gòu)性激活的cAMP通路，使得持續(xù)的GH高分泌和細胞增殖[34]。

4 肢端肥大癥中的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA是21～25個核苷酸長度的單鏈RNA分子，參與真核生物中基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。miRNA一直是肢端肥大癥的主要研究領域，由分泌GH的垂體腺瘤引起的肢端肥大癥可能與不同表達的miRNAs有關(guān)，這些miRNA可能影響腫瘤的增殖、侵襲、大小和對第一代生長抑素受體配體的反應[35]。

Henriques等[35]將不同miRNA在GH垂體腺瘤中的表達情況進行了整理。如前所述，PTTG1 在分泌GH的垂體腺瘤中過度表達，而兩個靶向調(diào)控PTTG1的miRNAs（miR-126和miR-381）在GH垂體腺瘤中表現(xiàn)為下調(diào)，因此miR-126和miR-381被認為在GH腺瘤中充當腫瘤抑制因子的作用。而miR-338-3p、miR-128、miR-525-5p等miRNAs在垂體腺瘤中則表現(xiàn)出上調(diào)的現(xiàn)象[36]。

5 總結(jié)與展望

肢端肥大癥的發(fā)生機制目前尚不完全明確。約95%的肢端肥大癥由GH垂體腺瘤引起，在這部分腺瘤中，40%是由于GNAS基因的體細胞突變；此外，還有部分腺瘤可以用罕見的種系突變來解釋，這些由種系突變導致的肢端肥大癥稱為家族性肢端肥大癥；然而幾乎50%的GH腺瘤病因機制目前仍不清楚[18]。除此之外，異位GHRH分泌也參與肢端肥大癥的發(fā)生中，盡管由于異位GHRH分泌導致的肢端肥大癥所占比例不到 1%。另外，一些信號分子、轉(zhuǎn)化基因、蛋白激酶以及部分miRNA也被發(fā)現(xiàn)在肢端肥大癥的發(fā)生中扮演著重要的角色。

綜上，肢端肥大癥發(fā)病機制是復雜的，目前對于其發(fā)病機制還有很多值得探討的地方，對其發(fā)病機制的研究將給以后的治療帶來新啟示。