某院臨床試驗用藥品質量管理體系的構建

周 燕 呂金鵬 岳 磊 張 勇 郭小彬

內蒙古自治區人民醫院藥學處，內蒙古呼和浩特 010017

藥物臨床試驗的研究對象是試驗用藥品，試驗用藥品管理是藥品全生命周期管理的重要環節，對試驗用藥品管理貫穿于臨床試驗全過程。試驗用藥品管理其執行過程是一項極為嚴謹的工作，需遵循多項藥物管理法規的要求，將試驗用藥品管理形成體系化建設，可保證試驗用藥品規范化管理。從內蒙古自治區人民醫院（本院）實踐情況來看，建立專門的臨床試驗藥房，配置齊備的藥品管理設施設備，由專職藥學專業人員依據國家的法律法規、管理制度和標準操作規程集中管理試驗用藥品，并不斷提升信息化管理水平，可有效保障受試者用藥安全，確保試驗結果科學可靠[1]。建立既符合法規要求又能適應本院實際情況的較為完善的臨床試驗用藥品質量管理體系，需要長期努力、多方協調才可能達成，這個管理體系的建立和運行，也必將推動本院臨床試驗質量規范化管理的進程。

1 本院試驗用藥品質量管理體系構建的效果評價

經統計，本院臨床試驗藥房2018—2021年共管理85項藥物臨床試驗涉及257種試驗用藥品，臨床試驗藥房各項工作量逐年增加（圖1）。257種試驗用藥品以藥品藥物劑型、適應證、存儲溫度分別統計，發現試驗用藥品以口服用藥為主（圖2），適應證以抗腫瘤藥物為主（圖3）。

圖2 本中心試驗用藥品劑型分類

圖3 本中心試驗用藥品適應證分類

試驗用藥品主要以常溫保存共計135種（表1），值得注意的是試驗用藥品中非試驗藥物管理任務也很艱巨，占到工作總量的46%。這提醒申辦方使用的交互式網絡響應系統（interactive web response system，IWRS）并不能滿足所有試驗用藥品的管理，機構應建立自身的管理系統強化臨床試驗用藥品管理，使信息化管理系統覆蓋到所有臨床試驗用藥品中。

表1 本中心試驗用藥品存儲溫度分層管理情況[n（%）]

本院臨床試驗藥房2018—2021年共接收藥品/回收920批次，試驗用藥品管理中共發生藥物不良事件37次（表2），其中申辦方原因導致的藥物不良事件19次。臨床試驗藥師均在試驗早期發現存在的質量風險，對試驗用藥品進行了退回或隔離處理。如一項抗生素Ⅲ期臨床試驗，試驗藥物包裝不符合規定，試驗用藥品外包裝未注明試驗藥品有效期，口服用藥物外包裝未注明藥品規格。一項胰島素Ⅲ期臨床試驗，來藥與運送清單藥物信息不符。一項治療骨質疏松癥的Ⅲ期臨床研究，輔助用藥維生素D未加貼臨床試驗專用標簽。一項口服抗腫瘤藥物Ⅲ期臨床試驗，藥品接收時發現一盒藥品藥盒明顯霉變。一項高血壓臨床試驗，試驗用藥品粘貼附加標簽覆蓋原有的有效期，進行藥品有效期延期，但不能提供新效期依據的藥物穩定性報告。一項麻醉止痛藥物臨床試驗，藥物回收時，申辦方未辦理麻醉藥品運輸手續。以上事例說明臨床試驗藥師的存在對試驗用藥品不良事件信號的發現具有重要的意義，申辦方和研究機構需共同努力進一步降低試驗用藥品供應、存儲等環節中不良事件的發生。

表2 臨床試驗藥房異常事件統計

2 提升本院試驗用藥品質量管理體系

2.1 建立試驗用藥品信息化管理系統，強化過程質量控制

為確保受試者的醫療記錄載入門診或者住院病歷系統，杜絕發藥過程不規范引起的發藥錯誤，我院臨床試驗藥師提出信息化改造思路，信息工程師將臨床試驗藥物庫和臨床試驗藥房管理系統嵌入醫院信息系統（hospital information system，HIS）中，實現臨床試驗用藥品管理全過程可溯源[2]。

臨床試驗藥師將試驗用藥品信息從臨床試驗藥庫錄入后，在臨床試驗藥房申請出庫意向試驗用藥品，該藥品信息將被請領轉入臨床試驗藥房。研究者在HIS系統開具醫囑時關聯臨床試驗藥房即可實現試驗用藥品的隨訪開具。在實踐中，不斷細化試驗用藥品的維護信息，完善臨床試驗藥房發藥窗口頁面（圖4），使臨床試驗藥師可獲取充足的受試者發藥信息，包括處方日期、處方號、患者姓名、藥品名稱、藥品規格、本次開藥數量、劑量、用法、藥品產地、開藥醫師、發藥藥師等。臨床試驗藥師在臨床試驗藥房發藥賬單查詢窗口（圖5）可根據患者卡號、處方號、患者姓名、藥品代碼設定開始日期、結束日期完成發藥查詢，跟蹤試驗用藥品的流水賬信息，此功能可協助臨床試驗藥師及項目監查員快速完成項目藥品的監查工作。臨床試驗藥師在臨床試驗藥房庫存查詢窗口（圖6）可及時進行試驗用藥品的庫存查詢，所有試驗用藥品的藥品代碼、藥品名稱、規格、庫存量等信息均一目了然，方便日常盤點、項目監查及回收工作。通過臨床試驗藥物庫和臨床試驗藥房管理系統實現本院臨床試驗藥物的信息化管理，做到院內試驗用藥品最小藥品包裝單位的追溯，更好地滿足臨床試驗數據核查的要求。

圖4 臨床試驗藥房發藥窗口

圖5 臨床試驗藥房發藥賬單查詢窗口

圖6 臨床試驗藥房庫存查詢窗口

2.2 全面升級藥房硬件設施，降低試驗用藥品存儲風險

本院臨床試驗藥房60 m2，設有試驗藥物存儲區、藥品接收區/發放區、文檔管理區及辦公區，另設試驗用藥品回收藥房17 m2。臨床試驗藥房配備專用藥架、藥柜、醫用冰箱，保證各項目試驗用藥品的存儲空間；配有臺式文件柜、電腦、打印機等辦公設施；安裝海爾冷鏈溫控系統、ZY-4C氣體滅火控制器、院內聯網監控系統實現藥房環境實時監控。藥物管理員對試驗用藥品按照儲存要求分區管理，目前設定3個溫控儲存區間可滿足所有試驗用藥品的多種儲存要求，冷藏箱（2～8 ℃）設置為4 ℃、醫用陰涼柜（10～20 ℃）設置為16℃、室溫（10～30 ℃）空調設置為23 ℃，完備的藥房硬件設施，是降低試驗用藥品存儲風險的保障基礎。

2.3 構建機構、科室藥物管理員互補模式

本院機構辦公室在認真分析試驗用藥品管理關鍵環節的基礎上，制定符合自身情況的試驗用藥品管理模式（圖7）。臨床試驗藥師是臨床試驗機構任命具有藥師資質并經過藥物臨床試驗質量管理規范培訓的專職試驗用藥品管理人員，負責試驗用藥品在臨床試驗機構的收發、貯存、登記，試驗用藥品責任記錄表等一系列處置環節，是確保受試者按方案要求使用試驗用藥品的重要抓手。

圖7 試驗用藥品管理模式

臨床試驗藥師和科室藥物管理員分工各有側重點，臨床試驗藥師的配備不是取消科室藥物管理員的存在，而是實現人崗相適、人事相宜。臨床試驗藥師的管理側重點在試驗藥物的質量管理，妥善管理試驗用藥品的接收、儲存、發放、回收等過程，臨床試驗藥師對科室藥物管理員有培訓的職責，不定期對科室藥物管理員試驗項目進行質控。科室藥物管理員的管理側重點是受試者的用藥管理，監護受試者用藥，負責做好試驗用藥品的配置、使用，對受試者的用藥方法、日常生活給予指導，從而提高受試者依從性，降低受試者脫落率。

2.4 完善試驗用藥品管理制度

本院藥物臨床試驗辦公室依據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》《藥物臨床試驗機構管理規定》《藥物警戒質量管理規范》《藥品經營質量管理規范》《京津冀藥物臨床試驗機構日常監督檢查標準》《藥物臨床試驗 藥物管理·廣東共識》《藥物臨床試驗 實施中盲態保持·廣東共識》等法規、規章、規范性文件，結合我院在實際工作中遇到的各種試驗用藥品管理問題（表2），開展多維度多層次試驗用藥品管理制度和標準操作規程（standard operating procelure，SOP）制定工作（表3），保證試驗用藥品管理過程中各環節的完整性。

表3 臨床試驗藥房主要制度/標準操作規程

2.5 建立試驗用藥品管理服務收益機制

《ASHP臨床試驗用藥品管理指南》[3]中指出，研究機構需對臨床試驗藥房進行預算管理，建立資助模式支持臨床試驗藥房的運行，本院將藥物管理費納入臨床試驗合同中[4]，由申辦方支付機構藥物管理費以提供試驗藥房運轉費用。本院臨床試驗藥房制定藥物管理費預算公式，藥物管理費由藥物日常養護費和試驗用藥品調配費兩部分構成。藥物日常養護費按照試驗用藥品保存時長收取，產生于藥物管理員定期對試驗用藥品進行表格登記、溫濕度記錄、藥物數量清點、近效期藥品登記、藥物總臺賬核對、藥物批次接收/回收/退還/銷毀、資料保管等工作。試驗用藥品調配費按照受試者入組例數、試驗用藥品發藥次數收取，產生于受試者隨訪日藥物管理員對試驗藥物的隨機、分發、回收、表格登記等工作。藥物管理費的收取使本院機構辦公室在提供精細化臨床試驗藥物管理服務的同時，為醫院績效管理提供考核依據，促進試驗用藥品管理水平的持續提高[5]。

3 對未來試驗用藥品質量管理體系構建工作的思考

3.1 帶動本院藥物臨床試驗精細化服務

臨床試驗藥房與靜脈藥物調配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）建立服務通道，PIVAS藥師負責配置細胞毒性藥物及需非盲態人員配置的針劑藥物，在立項前由臨床試驗藥師聯系PIVAS藥師，確認適合本方案的配制步驟和運輸流程。啟動會前PIVAS藥師、轉運研究護士及臨床協調員接受申辦方及臨床試驗藥師的專門培訓。試驗用藥品的配置由PIVAS藥師完成，保證了細胞毒性藥物配制工作的規范性，同時在空間上創造條件降低試驗用藥品破盲風險[6-7]。

3.2 建立藥物臨床試驗機構辦公室自身的科研服務體系

現在多個醫院已將藥物臨床試驗作為研究型醫院建設和醫院科研管理的重要工作內容來實施，臨床試驗機構辦公室已逐步走向以學科建設為核心、科學管理和服務的部門。臨床試驗藥師在實際工作中需將“科研”及“管理”結合起來。藥物警戒體系建設提出藥物臨床試驗期間需有效保護受試者，控制安全性風險?！端幬锞滟|量管理規范》（2021年局令第65號）自2021年12月1日起正式施行，藥物警戒制度建設作為一種藥品安全風險社會共治的機制，要求藥物臨床試驗機構協同申辦者開展與注冊相關的上市前的臨床試驗藥品安全性信息監測活動[8]。研究機構作為受試者安全獲悉的第一主體，受試者的用藥監護、藥物過敏與輸液反應的應急預案等工作都值得臨床試驗藥師深入研究[9]。臨床試驗藥師通過在實踐中不斷探索和完善試驗用藥品管理方法，制定并推薦統一的實踐標準，為藥師和機構提供有關試驗用藥品管理最佳實踐的指導，并建立臨床試驗藥學服務最佳實踐模式[10-11]，提高臨床試驗藥師自身的相關職業技能，體現研究型藥師的職業價值，實現機構辦服務平臺促進臨床試驗建設的目的。

3.3 助力藥物臨床試驗監管

試驗用藥品管理是藥物臨床試驗質量管理中非常重要的一個環節，是整個臨床試驗質量的源頭[12]。探索建立結合藥物發放信息化的藥物臨床試驗質量控制模式[13]，保障試驗數據的真實性、完整性、規范性，構建科學化、規范化的臨床試驗用藥品質量管理體系，從而提高臨床試驗機構的組織管理能力[14-15]，助力藥物臨床試驗監管水平提升。