益氣養陰活血化瘀法聯合坤土外敷治療糖尿病腎病Ⅲ期及對血清腎素、ACE、AngⅡ影響的臨床研究*

彭璘 熊斯璐 宋衛國#

（1 江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；2 江西省中西醫結合醫院 南昌 330002）

糖尿病腎?。―N）是糖代謝障礙致血糖過高引起的并發癥之一，其發病機制涉及因素復雜多樣，經研究可知，除高血糖之外，腎素-血管緊張素系統（RAS）的過度激活為DN 發病的重要機制之一。早期糖尿病腎病根據中醫臨床表現可納入“消渴、水腫、腎消、關格”等中醫學范疇。中醫學認為其主要病機為氣陰兩虛兼瘀血阻滯。在現代醫學中的表現為，腎動脈及其分支血管阻力增高，血流速度減緩[1]，流經腎臟血液減少，腎小球毛細血管基底膜逐漸增厚，使濾過屏障遭到破壞，腎小球持續缺血[2]，刺激腎小球動脈球旁細胞分泌腎素增多，進而激活RAS，RAS 系統被激活后，腎小球呈現“三高”狀態，導致腎小球濾過率進一步下降。本研究采用益氣養陰活血化瘀法聯合坤土外敷治療，觀察對DN Ⅲ期患者療效及腎素、血管緊張素轉化酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的影響，為DN 的治療及預后提供新思路。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取糖尿病腎?、笃诨颊?0 例納入研究，患者均知情同意本研究，并經醫院醫學倫理委員會審批通過后，采用隨機對照原則隨機分為兩組，對照組30 例，男16 例，女14 例；年齡31～70 歲，平均（54.47±9.34）歲；病程4～15 年，平均（9.77±2.42）年。治療組30 例，男17 例，女13 例；年齡32～70 歲，平均（53.37±9.97）歲；病程6～16 年，平均（10.40±2.21）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 （1）根據中華醫學會糖尿病學分會提出的2020 年版糖尿病診斷標準確診為糖尿病患者[3]。（2）根據糖尿病腎病Mogensen 分期標準[4]：Ⅲ期早期糖尿病腎病期，又稱“持續微量白蛋白尿期”。腎小球濾過率（GFR）開始下降到正常。腎小球病理改變重于Ⅱ期，可以出現腎小球結節樣病變和小動脈玻璃樣變。尿白蛋白排泄率（UAER）持續升高20～200 μg/min，相當于24 h 尿白蛋白（24 h U-Pro）30～300 mg/24 h 或尿白蛋白/ 肌酐（SCr）30～300 μg/mg，這被稱為“微量白蛋白尿”。（3）中華中醫藥學會糖尿病分會的糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）[5]，證屬氣陰兩虛兼血瘀證。

1.3 納入標準 符合中西醫診斷標準者，中醫證型屬于氣陰兩虛兼血瘀證；血糖、血壓[收縮壓（SBP）≤130 mm Hg，舒張壓（DBP）≤80 mm Hg]、血脂、感染、電解質紊亂等因素得到有效控制，病情穩定的患者；近期未接受本研究之外的同類藥物治療；年齡30 歲以上，70 歲以下，且已知研究內容患者。

1.4 排除標準 不符合中西醫診斷標準者；擅自退出研究者；有嚴重心肝腎、腫瘤、精神障礙等疾病者；不按規定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 低鹽、低脂、優質蛋白糖尿病飲食，蛋白攝入量至0.8 g/（kg·d）；嚴格控制血糖，采用常規西藥阿卡波糖、格列齊特、瑞格列奈等口服降糖，血糖控制不佳者可加用諾和靈30R 等胰島素，使空腹血糖（FBG）＜7.8 mmol/L 和餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在7%以內；控制血脂，若血脂控制不佳者，根據情況，可使用他汀類或貝特類藥物。

1.5.2 對照組 在基礎治療上加用厄貝沙坦片（國藥準字H20040494）150 mg/次，每日早晚2 次（注意事項：服用此藥期間，定期監測血鉀及腎功能，2 周一次，如患者血肌酐進行性升高超過基線值50%或血鉀≥6 mmol/L，考慮停用此藥，并退出觀察）。

1.5.3 治療組 在基礎治療情況下予以益氣養陰活血湯聯合坤土外敷。益氣養陰活血湯：黨參10 g、炙黃芪30 g、生地黃15 g、淮山藥30 g、山茱萸10 g、茯苓15 g、澤蘭10 g、鳥不宿30 g、青風藤15 g、鬼箭羽15 g、桃仁10 g、紅花10 g、紅景天6 g，上述中藥采用醫院中藥制劑室統一自動煎藥機煎藥，予真空袋包裝，150 ml/袋，1 袋/次，早、晚2 次溫服。坤土外敷采用自然之土配合中藥（艾葉30 g、麻黃15 g、桂枝15 g、羌活10 g、冰片3 g、干姜15 g、透骨草30 g、丹參15 g、花椒15 g、川芎10 g、杜仲15 g），加熱外敷于臍周：將約750 g 自然之土及上述中藥研末分別裝入布袋，制成坤土包和草藥包（兩包均使用2 次后更換），坤土包放入微波爐加熱，草藥包浸泡20 min 后蒸熱，兩者均設定為60℃左右，坤土包疊加至草藥包上，再用毛巾包裹，敷于臍周。1 次/d，每次約30 min，治療組與對照組每個療程均為4 周，連續治療2 個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效性指標 （1）實驗室指標：腎素、ACE、AngⅡ、UAER、SCr、尿素氮（BUN）、空腹血糖、糖化血紅蛋白，在治療前后各檢查1 次并記錄。（2）中醫證候療效指標：按《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）[6]主癥，倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱、面色晦暗、腰痛，按無、輕、中、重記0、2、4、6 分；次癥，氣短懶言、耳鳴、頭暈、夜尿清長、肌膚甲錯、肢體麻木，按無、輕、中、重記0、1、2、3 分。

1.6.2 安全性指標 觀察血、尿、大便常規、肝功能及心電圖，以上指標于治療前后各檢查1 次。

1.7 療效判定標準

1.7.1 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中糖尿病及慢性腎小球腎炎等內容制定。顯效：臨床癥狀消失；UAER 或24 h U-Pro降至正?；蛳陆?/2 以上；腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉；UAER 或24 h U-Pro 較治療前下降不到1/2；腎功能指標正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實驗室指標無變化或升高。

1.7.2 中醫證候療效評定標準 計算公式（尼莫地平法）= [（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少＞95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少＞70%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少＞30%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.8 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件進行統計學分析。計量資料用（）表示，符合正態分布，采用t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗，計數資料用%表示，用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫證候療效比較 治療組總有效率為80.0%，對照組總有效率為56.7%，兩組總有效率分布存在顯著性差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫證候療效比較[例（%）]

2.2 兩組西醫臨床療效比較 治療組總有效率為86.7%，對照組總有效率為50.0%，兩組總有效率分布存在顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較治療后兩組各項指標水平均較治療前有顯著性差異（P＜0.05）；治療后治療組與對照組血清腎素、AngⅡ比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而治療后兩組ACE 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較（）

表3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療組患者治療前后各項中醫證候積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組中氣短懶言、耳鳴、頭暈、肢體麻木、肌膚甲錯、口干咽燥各項積分治療前后比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其他各項中醫證候積分治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者各項中醫證候積分與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后中醫證候總積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，治療組患者中醫證候總積分與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組治療前后實驗室指標水平比較 治療前，兩組患者UAER、FBG、HbA1c、SCr、BUN 等各項實驗室指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者各項實驗室指標水平較治療前有所下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且治療組患者治療后UAER、FBG、HbA1c、SCr、BUN 等指標下降幅度與對照組治療后比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后實驗室指標水平比較（）

表5 兩組治療前后實驗室指標水平比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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3 討論

RAS 系統激活這一機制對糖尿病腎病的影響近年來反復被許多國內外專家學者強調，而這一機制在整個糖尿病腎病發病及進展中扮演至關重要的角色。經典RAS 激活途徑中，AngⅡ與1 型受體結合是促進腎臟損害最關鍵的因素，兩者結合作用于腎臟本身，使血管收縮，張力增加，收縮時腎小球入球小動脈大于出球小動脈，腎小球毛細血管壓隨之下降，球囊內部壓力持續增高，導致腎臟有效濾過壓減少，腎小球濾過率下降[7]。

中醫學運用辨證論治，使用內服、外治，在DN的治療中具有獨特優勢。糖尿病腎病初期為陰氣虧損，一方面久病陰虛則燥熱偏盛，燥熱愈盛則陰虛愈重，另一方面傷津耗氣，發展至氣陰兩虛。疾病后期，陰損及陽，造成陽虛甚至陰陽俱虛。久病致虛，亦可因虛致瘀，以致血脈瘀滯。病位多涉及肺、脾、腎，與肝胃相關，故可辨證為氣陰兩虛，瘀血阻滯型。腎氣虛則倦怠乏力，氣短懶言，不司開闔則夜尿清長。腎開竅于耳，陰精不藏一方面不能濡養于耳出現耳鳴，肝腎同源，水不涵木，可見肝陽上亢，頭暈目眩；另一方面水谷精微下注膀胱，精微流失可見蛋白尿，且腎之封藏之職受損，精元流失，病情將進一步發展。腎主水，虛火勢猛，水液干涸，陰液不足以濡養全身，可表現為手足心熱，口干咽燥。脾氣虛則失健運，水谷精微下注膀胱，尿濁、尿甜。水濕泛濫，水液代謝異常，泛溢于肌膚，出現頭面及全身浮腫。在消渴的發展過程中，瘀血與之環環相扣，水液內停，氣化不行，血運不暢，久則成瘀，經絡不利，瘀阻水停，水瘀互結，腎絡受阻致腎功能損傷。治療時應根據扶正祛邪，標本兼顧，注重脾腎的原則，以益氣養陰、活血化瘀為法組方，在治療Ⅲ期糖尿病腎病患者時可取得較滿意的治療效果。

本研究的組方是針對其病機組成，益氣養陰活血化瘀湯中黨參、黃芪為君藥，黨參補脾肺之氣，亦能生血補氣，適用于氣津兩傷之證。黃芪為補中益氣之要藥。若脾虛水濕失運，以致浮腫尿少者亦能利尿消腫。其中黃芪、黨參均有改善胰島素抵抗，降低血糖作用[8～9]。山藥滋腎陰、健脾氣，補后天以充養先天，同補肺脾腎之氣陰。生地滋腎陰而降火，養陰津除伏熱。山茱萸補益肝腎，收斂固澀，《雷公炮炙論》里云：“壯元氣，秘精?！睂τ谘ニ彳?，頭暈耳鳴，尿頻，滑精腎虛之癥治療之效佳。且李晨等[10]研究證實山茱萸可通過抑制氧化應激來改善糖尿病大鼠腎小管的間質損傷，對腎臟起到一定保護作用。茯苓既能扶正，又能祛邪。在利水消腫的同時不傷正氣，因而為利水消腫之要藥。《血證論》云：“瘀血化水，亦發水腫，是血病兼水病也”，故澤蘭對改善瘀血阻滯、水濕內停證有較好的療效，故上述藥物為臣藥。桃仁、紅花、鳥不宿、鬼箭羽、青風藤為佐藥，活血化瘀，可解糖尿病腎病與血瘀之環扣。卜祥輝等[11]研究表明，鬼箭羽可參與調節多條信號通路，改善腎血流動力學，延緩糖尿病腎病的進展。有研究發現[12]，青風藤堿可以改善腎小球腎臟中蛋白尿漏出，促進腎小球病理改變的恢復，減少血清肌酐、尿素氮、尿酸含量。紅景天在方中為使藥，《神農本草經》中記載，善補腎，益氣養血，引諸藥達病源。全方配伍得當，可達益氣養陰、活血化瘀之功效。

坤土外敷治療基于藏象理論，將自然之土覆于脾之大腹，配合中藥烘干外敷于臍周補脾胃、調補人體之樞機，以達以象補藏、治療疾病之目的。謝盛等[13]依據藏象五行提出坤土建中療法，該法采用自然五方之土以象補藏，達到健中焦、調樞機，防治五臟疾病的目的。外敷中草藥溫中散寒、除濕通絡，可開肌腠、暢營陰，溫煦氣血、透達經絡，助自然之土與脾土同氣相感，以象補藏，解脾土濕困，調中央脾土，通調臟腑樞機。人體中極、關元、神闕等穴位匯聚于任脈分布于樞機之上，并調節人體氣機升降出入。神闕為腹部臟腑氣血分布最豐富的核心位置，經絡也以神闕為中心向四周發散分布。將坤土及外敷中草藥置于神闕之上，通過熱傳導方式，將有效成分滲達于肌膚進入機體內部，使氣血運行通暢，調節臟腑樞機。有研究表明，坤土建中療法具有改善微循環、促進血管擴張及新陳代謝的效果[14]。龔美富等[15]通過臨床研究發現，坤土建中療法可改善早期糖尿病腎病患者血液流變學，降低其尿蛋白排泄率。

通過本研究結果及上述論述表明，益氣養陰活血化瘀法聯合坤土外敷治療在糖尿病腎病Ⅲ期患者的臨床治療上有良好效果，可以有效改善患者臨床癥狀，降低患者血糖、糖化血紅蛋白、SCr、BUN 及血清腎素、AngⅡ、ACE 水平，減少蛋白尿，保護腎臟；此法在一定程度上可抑制RAS 興奮，改善腎臟血流循環，延緩慢性腎衰進程，具有較高的臨床研究和應用價值，但其作用機理仍需進一步的觀察和研究。