雙嘧達莫聯合人血免疫球蛋白在川崎病患兒中的應用效果

王紅娟 王毛毛 陳凱樂

（河南省新密市婦幼保健院 新密 452370）

川崎病屬于一種皮膚黏膜淋巴結綜合征，多發于5 歲以下兒童。川崎病的主要發病機制為血管病變，全身性血管炎是其主要病理特點，患兒發病初期以發熱、兩側性結膜炎、口腔黏膜改變等為主要臨床癥狀，隨著病情進展，短時間內患兒冠狀動脈血管會出現一定程度的損傷，若未及時進行有效治療，會引發冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤，可能引起心血管損傷，甚至導致冠脈動脈瘤破裂、急性心力衰竭等，危及生命[1～2]。既往川崎病治療常采用人血免疫球蛋白聯合阿司匹林治療，能夠增強川崎病患兒的免疫功能，改善血小板功能和氧化應激指標，緩解病癥，但患兒年齡較小，對阿司匹林的耐受性較差，部分患兒可能出現胃腸道反應，不能達到預期治療效果[3]。雙嘧達莫是一種擴張冠脈及抗血栓形成的藥物，能減輕炎癥反應，從而減輕川崎病造成的冠脈損傷[4]。本研究選取醫院收治的86 例川崎病患兒作為研究對象，旨在分析雙嘧達莫聯合人血免疫球蛋白的應用效果?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將2019 年10 月至2022 年10 月醫院收治的86 例川崎病患兒分為對照組和研究組各43 例。對照組男27 例，女16 例；病程8～18 d，平均（10.87±0.45）d；年齡7 個月至5歲，平均（2.47±0.82）歲；發熱時間5～16 d，平均（8.54±1.12）d。研究組男26 例，女17 例；病程7～17 d，平均（10.78±0.51）d；年齡10 個月至5 歲，平均（2.54±0.79）歲；發熱時間5～15 d，平均（8.61±1.12）d。兩組一般資料相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（審批號：2019YFJ-0613）。

1.2 診斷標準[5]除發熱≥5 d 外，符合以下5 項中的4 項：（1）雙側眼結膜充血、非化膿性；（2）肢體病變，急性期肢端腫脹，恢復期出現脫屑；（3）唇部及口腔黏膜紅腫；（4）皮膚出現皮疹、紅斑等；（5）頸部淋巴結非化膿性腫大。

1.3 入組標準 納入標準：符合上述診斷標準；年齡0.5～5 歲；患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：合并多器官嚴重功能障礙；合并腫瘤、糖尿病、心血管疾病、免疫系統疾病、感染性疾病；對本研究藥物過敏。

1.4 治療方法 兩組患兒均行對癥治療，對照組在此基礎上靜脈注射人免疫球蛋白（國藥準字S20063020）治療，2 g/kg，1 次/d；并予以阿司匹林腸溶片（國藥準字H20053136）治療，30 mg/（kg·d），分3 次口服，體溫正常3 d 后逐漸減少劑量，于2 周內減少至5 mg/（kg·d），頓服。基于對照組的治療，研究組加用雙嘧達莫片（國藥準字H13022777）治療，5 mg/（kg·d），分3 次口服。兩組均治療2 個月。

1.5 觀察指標 （1）臨床療效。治療5 d 后，臨床癥狀基本消失，冠狀動脈造影顯示冠脈瘤消失，擴張現象消失為顯效；治療5 d 后，臨床癥狀改善，冠狀動脈造影顯示冠脈瘤縮小，擴張現象消失為有效；治療5 d 后，臨床癥狀未改善，冠狀動脈造影冠脈瘤、擴張現象無變化為無效?？傆行?顯效率+有效率。（2）對比兩組發熱消退、黏膜充血消退、軀干紅斑消失、頸淋巴結腫脹緩解時間。（3）致炎因子水平。采集患兒治療前后空腹靜脈血5 ml，檢測C 反應蛋白（CRP）時，采用散射比濁法；檢測降鈣素原（PCT）采用化學發光法。（4）抗血小板聚集因子水平。治療前后采用上述血液樣本，采用全自動凝血分析儀檢測血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）。（5）免疫功能指標。治療前后采用上述血液樣本，采用流式細胞儀對T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD3+）進行檢測，計算CD4+/CD8+。（6）凝血功能指標。治療前后采用上述血液標本，用免疫比濁法檢測D- 二聚體；檢測纖維蛋白原（FIB）采用凝固法；檢測凝血酶時間（TT）采用全自動血液分析儀。（7）冠狀動脈損傷情況。治療后使用超聲診斷儀檢測冠狀動脈損傷情況，損傷程度分為無、輕度（冠狀動脈內徑3～4 mm， 與主動脈根部內徑比為0.16～0.30）、中度（內徑4～8 mm，與主動脈根部內徑比為0.3～0.6）；重度（內徑≥8 mm，與主動脈根部內徑之比≥0.6），記錄出現冠狀動脈損傷患兒的例數。（8）不良反應。記錄治療期間出現不良反應（頭暈、惡心、嘔吐）的例數。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床癥狀緩解時間對比 研究組癥狀緩解時間均短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解時間對比（d，）

表2 兩組臨床癥狀緩解時間對比（d，）

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2.3 兩組致炎因子水平對比 研究組治療后CRP、PCT 均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組致炎因子水平對比（）

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2.4 兩組抗血小板聚集因子水平對比 研究組治療后PLT、WBC、ESR 均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組抗血小板聚集因子水平對比（）

表4 兩組抗血小板聚集因子水平對比（）

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2.5 兩組免疫功能對比 治療前兩組免疫功能對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于對照組，CD8+、CD3+均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組免疫功能對比（）

表5 兩組免疫功能對比（）

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2.6 兩組凝血功能指標對比 治療前兩組凝血功能指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療后D-二聚體、FIB 水平均低于對照組，TT 長于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組凝血功能指標對比（）

表6 兩組凝血功能指標對比（）

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2.7 兩組冠狀動脈損傷發生率對比 對照組出現輕度損傷8 例，中度損傷5 例，重度損傷3 例，冠狀動脈總損傷發生率為37.21%（16/43）。研究組出現輕度損傷2 例，中度損傷3 例，重度損傷2 例，冠狀動脈總發生率為16.28%（7/43）。研究組冠狀動脈損傷發生率低于對照組（χ2=4.808，P=0.028）。

2.8 兩組不良反應發生情況對比 對照組出現1例頭暈，2 例惡心，3 例嘔吐，發生率為13.95%（6/43）。研究組出現1 例頭暈，2 例惡心，2 例嘔吐，發生率為11.63%（5/43）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.104，P=0.747）。

3 討論

川崎病是以全身性血管炎為主要病理特征的發熱出疹性疾病，臨床普遍認為血小板聚集功能異常及免疫炎癥反應在該病的發生和發展中起到重要作用[6～7]。外源性感染，如EB 病毒、反轉錄病毒、鏈球菌等感染，引發的免疫功能異常是血管損傷的始發環節[8]。免疫功能異常觸發炎癥級聯反應，造成CRP 和PCT 等致炎因子水平升高和血管通透性增加，從而損傷血管并激活血小板，血小板黏附于受損的血管內皮易形成血栓，并發冠狀動脈損害，引發冠狀動脈擴張、狹窄，若不及時治療，可累及心血管系統，威脅患兒生命安全，故控制炎癥及調節免疫系統是治療川崎病的重中之重[9～10]。此外，川崎病患兒在機體細胞因子失衡及免疫紊亂、致炎因子活化等共同作用下，血管內皮受到損傷，直接或間接激活了凝血-纖溶系統，使血小板活化、聚集，引起血管堵塞，血栓出現，進而誘發微循環障礙，致使機體出現高凝狀態。

現階段，臨床治療川崎病患兒常采用人血免疫球蛋白聯合阿司匹林治療，阿司匹林作為非甾體類抗炎藥，一方面，通過阻止前列腺素的合成、拮抗組胺等炎性物質的釋放，發揮鎮痛和消炎的作用；另一方面，還可作用于環氧化酶與血小板結合點位，阻止兩者結合，阻斷血栓素A2形成，起到抑制血小板聚集和內皮血栓形成的作用[11～12]。人血免疫球蛋白是從健康人混合血漿中分離出的免疫球蛋白G（IgG），包含大量的抗體、細胞因子及IgG，通過注射給藥的方式將抗體送至患兒體內，可提高患兒自身的免疫力，同時抗體與抗原之間相互作用，對細菌、病毒造成損傷，起到抗感染、抗病毒、抗炎的作用[13～14]。但在臨床實踐中發現，部分患兒對免疫球蛋白反應較弱，且長期大劑量服用阿司匹林會對局部血管功能造成損傷，降低兩者聯合應用的效果，故需聯合其他抗血小板聚集藥物治療以提高療效。

PCT 是一種可反映全身炎癥反應活躍程度的因子，在機體受嚴重細菌感染或多臟器功能逐漸衰竭的情況下，其表達水平會突然升高。CRP 在機體受微生物入侵或炎癥刺激時，其表達水平會升高。T淋巴細胞亞群可作為判斷機體細胞免疫功能的重要指標，CD4+、CD8+正常情況下處于動態穩定平衡狀態，共同維持機體免疫功能的穩定。川崎病患兒免疫功能紊亂表現為CD3+減少，CD8+細胞功能不足，CD4+功能亢進。

馮雙雙等[15]研究顯示，在阿司匹林、丙種球蛋白基礎上加用雙嘧達莫治療川崎病對提高療效具有積極作用，可有效控制患者臨床癥狀，且控制炎癥反應效果較好。本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組，癥狀緩解時間短于對照組，致炎因子水平、抗血小板聚集因子水平和冠狀動脈損傷發生率均低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+水平低于對照組，CD8+、CD3+水平高于對照組，D-二聚體、FIB 水平低于對照組，TT 長于對照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明川崎病患兒應用雙嘧達莫聯合人血免疫球蛋白治療利于縮短癥狀緩解時間，減輕炎癥反應和冠狀動脈損傷，抑制血小板聚集，調節免疫功能，且用藥安全性較高。雙嘧達莫具有抗血栓形成作用，其主要作用機制體現為以下幾點：（1）抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應抑制劑；（2）抑制磷酸二酯酶，使血小板內環磷酸腺苷（cAMP）增多；（3）抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2血小板活性的強力激動劑；（4）增強內源性前列環素I2（PGI2）。值得注意的是，阿司匹林損傷血管內皮的重要原因為前列環素合成減少，且雙嘧達莫可提高阿司匹林藥物峰濃度，故與阿司匹林具有較好的協同作用，抑制血小板聚集作用顯著，利于提升抗血栓效果。此外，雙嘧達莫通過增加內源性PGI2，可有效擴張冠狀動脈血管，降低冠狀動脈血管阻力，利于改善患兒血管微循環，增加心肌供血量。同時，雙嘧達莫可抑制血管免疫激活，緩解T 淋巴細胞活化狀態的作用，與人血免疫球蛋白聯合可協同增效，進一步調節T 淋巴細胞亞群表達，改善患兒的免疫功能，從而減輕炎癥反應對冠狀動脈的損傷[16]。其與人血免疫球蛋白、阿司匹林聯合后可發揮協同增效的作用，進一步擴張血管，減少冠狀血管阻力，選擇性增加人血免疫球蛋白和阿司匹林的抗炎、凝血功能，改善體循環，增加冠脈血流量，降低血液高凝狀態，從而減輕血管損傷，進而改善心肌血供。

綜上所述，雙嘧達莫聯合阿司匹林及人血免疫球蛋白可更好地發揮抑制血小板聚集、調節T 淋巴細胞亞群表達的作用，利于降低致炎因子水平，減輕冠狀動脈損傷，提高治療效果，且并未增加聯合用藥的不良反應，可在臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，因而后續還需進行大樣本量及更加細致的實驗。