血尿酸與結直腸惡性腫瘤的相關性研究*

李周靖 雷武剛 谷麗娟

（江西省豐城市人民醫院 豐城 331100）

結直腸癌（Conlorectal Cancer, CRC）是胃腸道最常見的腫瘤之一，據2020 年全球調查顯示，結直腸癌發病率在所有惡性腫瘤中位列第三[1]，其發病可能與遺傳、環境及飲食習慣等多種因素有關[2]。隨著人們生活水平的提高，近年來國內外研究發現尿酸水平與腫瘤分期、淋巴結及遠處轉移均具有相關性，且高血尿酸與生存期負相關[3～4]。其機制可能與高尿酸促進炎癥小體活化、黃嘌呤氧化酶介導的活性氧自由基（ROS）生成和ROS 的致腫瘤作用等有關。本研究探討血尿酸水平對結直腸惡性腫瘤診斷及分期的影響，以期為通過干擾尿酸代謝治療腫瘤提供臨床依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2023 年2 月豐城市人民醫院收治的106 例初診成年結直腸癌患者，男60 例，女46 例；平均年齡（53.85±9.92）歲；TNM 分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期32 例，Ⅲ期48 例，Ⅳ期14 例。選取同期在醫院就診的108 例結直腸息肉（腺瘤型息肉及非腺瘤型息肉）患者作為結直腸息肉組，男57 例，女51 例；平均年齡（52.12±8.92）歲；并選取健康體檢者100 例作為正常對照組，男46 例，女54 例；平均年齡（52.34±9.28）歲。入選對象依從性良好，均簽署知情同意書。排除標準：（1）合并全身其他系統或臟器良惡性腫瘤、感染及炎癥性疾病；（2）伴嚴重臟器功能不全；（3）處于妊娠期或哺乳期；（4）存在糖尿病、高尿酸血癥等代謝性疾病；（5）近期使用過血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、利尿劑等影響嘌呤代謝的藥物；（6）血尿酸（UA）水平＜180 μmol/L。本研究經豐城市人民醫院醫學倫理委員會批準（批號：倫理字2020 醫研倫審第05 號）。

1.2 研究方法 記錄入選患者的性別、年齡、身高、體質量等基本資料，計算體質量指數（BMI）。所有受試者空腹8 h 以上取清晨靜脈血，常溫下自然凝固后，當日送實驗室，使用西門子ADVIA 2400 全自動生化儀監測血尿酸（UA）水平及血糖、血脂、肝腎功能，計算肌酐清除率。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件對數據進行分析處理。計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩變量的相關關系檢驗采用Pearson 相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料及血尿酸水平比較 三組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結直腸癌組、結直腸息肉組的BMI、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結直腸癌組、結直腸息肉組血尿酸水平均高于正常對照組，且結直腸癌組血尿酸水平高于結直腸息肉組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組一般資料及血尿酸水平比較（）

表1 三組一般資料及血尿酸水平比較（）

注：與結直腸癌組比較，*P＜0.05；與結直腸病變組比較，#P＜0.05；與正常對照組比較，▲P＜0.05。

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2.2 不同TNM 分期患者血尿酸水平比較 對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期結直腸癌患者進行兩兩比較，發現Ⅲ期結直腸癌患者UA 水平高于Ⅱ期患者（P＜0.05）；其他組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同TNM 分期結直腸癌患者一般資料及血尿酸水平比較（）

表2 不同TNM 分期結直腸癌患者一般資料及血尿酸水平比較（）

注：與Ⅱ期比較，*P＜0.05；與Ⅲ期比較，#P＜0.05；與Ⅳ期比較，▲P＜0.05。

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2.3 血尿酸水平與結直腸癌TNM 分期的相關性分析 結直腸癌TNM 分期與血尿酸水平呈正相關，相關系數為0.193，差異有統計學意義（P＜0.05）；與BMI、FBG 及血脂各項指標分均不相關（P＞0.05）。見表3。

表3 各指標與結直腸癌TNM 分期的相關性

3 討論

UA 是核苷酸代謝中嘌呤氧化的終產物，主要來源于由細胞代謝分解的核酸、攝食的嘌呤以及其他嘌呤類化合物分解產生[5]。腫瘤類疾病的特點為腫瘤細胞呈級數增殖，破壞正常細胞結構，機體內核酸代謝增強，因而血清UA 水平升高可能與腫瘤負荷有關。越來越多的證據表明高血尿酸水平可能通過促氧化作用導致炎癥反應和氧化應激，從而有促進腫瘤的發生發展[6]。現有流行病學資料表明高血尿酸水平可能是惡性腫瘤發生的一個重要危險因素。而關于UA 與腫瘤的關系仍然存在爭議。一些研究發現[7]，高血尿酸水平與多種惡性腫瘤的發生和發展相關，如結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等。這可能是因為高血尿酸水平能夠促進氧化應激和炎癥反應，從而促進腫瘤細胞的增殖和侵襲。然而，其他研究并未發現UA 與腫瘤之間的明確關聯。一些研究甚至發現[8]，高血尿酸水平與某些腫瘤的發生風險降低相關，如肺癌、胃癌。這可能是因為UA 具有抗氧化和抗炎作用，能夠抑制腫瘤的發生。總的來說，UA 與腫瘤之間的關系還需進一步研究來明確。目前的證據表明，高血尿酸水平可能與某些惡性腫瘤的發生和發展相關，但也有研究發現相反的結果。因此，UA 作為腫瘤的預測指標還需更多研究來驗證。

結直腸癌是一種起源于結腸或直腸的惡性腫瘤，其發病率在全球范圍內都較高。根據世界衛生組織的數據，結直腸癌是全球第三常見的癌癥，每年有超過100 萬人被診斷出患有該疾病。早期診斷是結直腸癌治療的關鍵。早期結直腸癌通常無明顯癥狀，因此常被忽視。然而，通過定期進行結直腸癌篩查，可以及早發現病變，提高治療成功率。早期診斷和有效治療可以顯著改善結直腸癌患者的生存期和生活質量，同時減少醫療支出。因此，加強結直腸癌的篩查和治療工作，提高患者的生活質量和預后，具有重要的臨床意義。但是結直腸癌早期癥狀并不典型，且目前已有的血清腫瘤標志物檢查不能滿足早期診斷的要求，近些年來有研究提升血尿酸水平與腫瘤的發生發展密切相關，具有預測腫瘤發生發展、復發及預后的潛力。Cetin 等[9]發現，在初診的Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者中，就診時血UA 水平可能與癌癥相關事件有關，而在Ⅲ期結直腸癌患者中，高血尿酸水平可能提示早期轉移。Yuan 等[10]對新診斷直腸癌患者研究發現，高血尿酸水平可能是直腸癌淋巴轉移的預后指標，可能使用血UA 水平評估直腸癌患者的腫瘤轉移。Mao 等[11]對初診結直腸癌患者研究后發現，Ⅰ期到Ⅳ期患者的血UA 水平逐漸增加，提示UA水平與結直腸癌分期相關，測定患者血UA 水平可能幫助評估治療效果及預判患者預后。本研究結果顯示結直腸癌患者的血UA 水平高于良性結直腸病變患者及正常對照組，且血UA 水平與TNM 分期呈正相關。進一步對于不同TNM 分期患者進行組間比較發現，僅Ⅱ期與Ⅲ期患者血UA 水平比較差異有統計學意義，而其他組間比較差異無統計學意義，這可能與三組患者病例數差異較大，影響統計結果有關。具體而言，由于Ⅱ期和Ⅲ期患者的病例數較多，樣本量足夠大，因此能夠檢測到血UA 水平的差異。而其他組間的患者病例數較少，樣本量較小，可能導致統計分析的不準確性，從而無法發現明顯差異。為了得到更準確的結果，未來研究可以增加樣本量，尤其是在其他TNM 分期的患者中增加樣本數量，以確保統計分析的可靠性。此外，還可以考慮使用其他的統計方法或者進行更詳細的數據分析，以進一步探究血UA 水平與結直腸癌的關系。

本研究結果還發現，結直腸息肉患者血UA 水平高于正常對照組。結直腸息肉是公認的結直腸癌癌前病變，目前有研究表明高血尿酸水平與結直腸息肉患病相關[12]，提示高血尿酸水平可能誘發結直腸癌的發生與進展。UA 可誘導活性氧分子產生，使細胞內脂質、蛋白質和脫氧核糖核酸（DNA）氧化，從而導致受損生物分子積累，高濃度活性氧分子可致惡性腫瘤發生并促進腫瘤進展[13～14]。具體分析如下：高血尿酸水平與結直腸癌的發生和進展之間存在一定的關聯。尿酸是嘌呤代謝產物，其過高的水平可能導致嘌呤代謝紊亂，進而引發高尿酸血癥。高尿酸血癥會導致尿酸在體內的積累，進而誘導活性氧分子的產生。活性氧分子是一類高度活躍的氧化物，包括超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）和羥基自由基（·OH）等。這些活性氧分子具有強氧化性，可以與細胞內的脂質、蛋白質和DNA 等生物分子發生氧化反應，導致這些分子的損傷和積累。細胞內脂質、蛋白質和DNA 的氧化損傷會導致細胞功能異常和基因突變，進而促進腫瘤的發生和進展。脂質氧化會導致細胞膜的損傷，影響細胞的正常功能。蛋白質氧化會導致蛋白質結構的改變，影響蛋白質的功能和穩定性。DNA 氧化會導致DNA 序列的改變和損傷修復機制的紊亂，增加基因突變的風險。高濃度的活性氧分子對細胞的氧化損傷是一種慢性的過程，長期積累會導致細胞的功能異常和基因突變，從而促進腫瘤的發生和進展。活性氧分子可以通過多種途徑參與腫瘤的發生和進展，包括促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管生成和調節腫瘤微環境等。高血尿酸水平可能通過誘導活性氧分子產生，導致細胞內脂質、蛋白質和DNA 的氧化損傷，從而促進結直腸癌的發生和發展。然而，具體的機制和影響因素還需要進一步的研究來明確。UA 還可通過刺激白細胞產生大量炎癥細胞因子、刺激NF-κB 炎癥通路、誘導炎癥介質的表達等途徑誘導細胞發生突變、惡性轉化和基因組損傷誘導腫瘤的發生，而惡性腫瘤患者的細胞增殖又可導致血UA 水平升高，進入一個惡性循環[15～17]。炎癥在腫瘤發生和發展中起著重要的作用。UA 可以刺激白細胞產生炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等。這些炎癥細胞因子可以激活NF-κB 炎癥通路，進而誘導炎癥介質的表達，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等。這些炎癥介質的過度表達會導致細胞內氧化應激增加，引發DNA 損傷和突變，從而促進細胞的惡性轉化和腫瘤的發生。另一方面，惡性腫瘤患者的細胞增殖活動也會導致血UA 水平升高。腫瘤細胞的快速增殖和代謝活動會釋放大量的嘌呤核苷酸，進而增加UA 的產生。腫瘤細胞的壞死和溶解也會釋放UA，進一步提高血UA水平。這種高血尿酸水平和腫瘤細胞增殖之間的相互作用形成了一個惡性循環。高血尿酸可以促進腫瘤的發生和發展，而腫瘤的增殖又會導致血UA 水平的升高。這種相互作用可能加速腫瘤的發展，并增加治療的難度。基于UA 與腫瘤的密切關系，對于降尿酸藥物的抗腫瘤特性也納入了研究范疇。可喜的是已有研究報道，服用別嘌呤醇可降低前列腺癌的發病率[18]、非布司他可延緩大鼠肝癌進展[19]、降尿酸治療可改善多發性骨髓瘤患者預后[20]。但目前暫無降尿酸藥物對結直腸癌抗腫瘤治療的研究報道。綜上所述，UA 通過目前已知及未知的機制參與了結直腸癌的發生、發展，且與腫瘤的嚴重程度相關。未來仍需通過更多高質量的基礎、臨床研究明確血UA 水平與結直腸癌進展的關系，最好能細化到與TNM 各分期的相關性，并將以控制腫瘤為目的的降尿酸治療目標數值化，以達到更好的治療效果。