血清腫瘤標志物檢測在結締組織病相關間質性肺疾病中的價值分析

鄭紅軍，馬藝，楊建敏

慶陽市人民醫院檢驗科，甘肅慶陽 745000

結締組織病（connective tissue disease, CTD）是以疏松結締組織粘液樣水腫及纖維蛋白樣變性為病理基礎的一組疾病，由免疫相關炎癥反應介導，可累及多臟器受損[1]。肺是CTD 最常受累的器官之一，與肺部血管豐富、富含細胞外基質有關，主要受累形式為引起以彌漫性肺炎和間質纖維化為病理改變的相關間質性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）[2]。腫瘤標志物是由惡性腫瘤細胞或刺激宿主細胞產生的具有免疫與炎癥功能的生物物質，以往主要用來診斷惡性腫瘤[3]。近年研究發現，在無惡性腫瘤證據的前提下，CTD-ILD 患者也存在血清腫瘤標志物高表達，檢測血清腫瘤標志物可能為臨床診斷CTD-ILD 提供有價值的實驗室依據[4]。基于此，本文選取2021 年1 月—2023 年4 月慶陽市人民醫院收治的167 例CTD 患者為研究對象，對臨床常用的幾種血清腫瘤標志物的診斷價值進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的167 例CTD 患者為研究對象，依據有無合并ILD 分為兩組。CTD-ILD 患者納入觀察組，共81 例，其中男17 例，女64 例；年齡24~68歲，平均（48.35±6.99）歲；原發病：類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）35 例，皮肌炎（dermatomyositis, DM）24 例，原發性干燥綜合征（primary sjogren's syndrome, pSS）22 例。單純CTD 納入對照組，共86 例，其中男19 例，女67 例；年齡22~69 歲，平均（47.92±6.84）歲；原發疾病：RA 38 例，DM 25 例，pSS 23 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①臨床綜合檢查確診RA、DM 或pSS，疾病診斷符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology, ACR）關于3 種CTD 的診斷標準[5]；②年齡≥18 歲，性別不限；③住院患者；④行肺高分辨率CT 檢查，明確合并ILD 或單純CTD，ILD診斷參照美國胸科協會/歐洲呼吸協會（American Thoracic Association/European Respiratory Association, AST/ERS）關于特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的診斷標準[6]。

排除標準：①合并其他肺部疾病或其他類型CTD 的患者；②合并其他可能導致ILD 的疾病的患者；③藥物或職業性因素所致ILD 的患者；④合并惡性腫瘤、感染、肝炎肝硬化、卵巢囊腫等可以引起研究指標異常的疾病的患者。

1.3 方法

依照標準采血流程采集兩組晨起空腹靜脈血樣送檢實驗室，樣本常規上機離心，提取上清液，以羅氏Cobas6000 全自動電化學發光分析儀測定血清腫瘤標志物糖類抗原（carbohydrate antigen, CA）125、CA153、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen ,CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）與神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE），檢測均采用電化學發光法，使用購自北京源德生物醫學工程有限公司的定量檢測試劑盒，檢測操作嚴格遵照試劑盒說明書，全程質量控制。

1.4 觀察指標

比較觀察兩組6 項腫瘤標志物的血清水平差異，包括：CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE。指標正常參考值：CA125 0~35 U/mL、CA153 0~25 U/mL、CEA 0~5 ng/mL、AFP 0~25 ng/mL、SCC 0~2.5 μg/L、NSE 0~17.5 ng/mL。另外，分析6 項腫瘤標志物單一診斷各病因ILD 的臨床效能，選取靈敏度≥50%的指標，分析各指標聯合診斷各病因ILD 的臨床效能。

1.5 統計方法

以SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料經Shaopro-Wilk 檢驗均為正態分布，以（）表示，組間比較采用t檢驗，診斷價值分析采用ROC 曲線，約登指數確定最佳截斷值，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物水平比較

觀察組血清CA125、CA153、CEA、NSE 水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組血清AFP 和SCC 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組6 項腫瘤標志物血清水平比較（）

表1 兩組6 項腫瘤標志物血清水平比較（）

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2.2 單一血清腫瘤標志物診斷以及聯合診斷效能比較

以是CTD 是否合并ILD 為狀態變量（合并ILD=1，單純CTD=0），以CA125、CA153、CEA、NSE4 項有統計學差異的指標項為檢驗變量，繪制ROC 曲線，見圖1，分析結果顯示，CA125、CA153、CEA、NSE 四項的AUC 值均>0.7，對CTD-ILD 均有診斷價值，多標志物聯合診斷的AUC 值與約登指數均高于4 項指標單一診斷，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 單一血清腫瘤標志物診斷以及聯合診斷效能比較

圖1 血清腫瘤標志物聯合診斷各CTD-ILD 的ROC 曲線

3 討論

ILD 是CTD 常見并發癥，發病機制目前尚不十分明確，不同種類CTD 患者的ILD 發生率存在差異，根據文獻報道整體發病率最高超過30%~40%[7-8]。研究發現，ILD 患者肺間質纖維化病變以肺成纖維細胞異常或惡性增生為表現，這與惡性腫瘤細胞的增生特點具有一定相似性[9-10]。另外，ILD肌纖維細胞覆蓋、成纖維細胞增殖、細胞外基質蛋白沉積，會導致上皮細胞持續性損害、過度修復與凋亡，因此患者肺泡存上皮細胞增生、不典型鱗狀化生現象，從而導致部分特別是可以反映上皮細胞增殖與分泌的血清腫瘤標志物的異常[11-12]。

本研究選擇CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE 6 項血清腫瘤標志物進行觀察。其中，CA125和CA153 屬于糖蛋白類抗原，前者普遍分布于人體間皮細胞組織，后者主要由人體上皮細胞所分泌，兩者均為廣譜腫瘤標志物，血水平在卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤患者中均可見明顯升高[13]。不僅如此，CA125 與CA153 在一些非腫瘤性疾病中也可見高表達，本研究中觀察組血清CA125（32.96±13.04）U/mL、CA153（20.62±11.30）U/mL，均高于對照組（P<0.05）。有研究顯示CTD-ILD 患者的血清CA125 和CA153 分別為（31.86±5.54）U/mL 和（21.77±6.83）U/mL，均高于CTD 患者（P<0.05）[14]，與本研究結論相符。可見相較單純CTD 患者，CTDILD 患者的血CA125 與CA153 水平更高，可以為臨床診斷CTD 患者是否合并ILD 提供一定實驗室參考。另根據以往研究，CA153 在ILD 中升高可超上限10 倍，特發性ILD 患者外周血CA125 與CEA 水平升高，經有效治療后會明顯降低，認為CA125 與CEA 可以反映ILD 的嚴重程度，水平升高則可能提示肺肌成纖維細胞過度增殖。

CEA 提取自結腸癌與胚胎組織中，以往視為早期診斷結直腸癌的特異性標志物，后經臨床研究發現在乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤以及結核、CTD、腎病綜合征等非腫瘤疾病中也可見升高，因此特異性較差[15]。本研究中，觀察組CEA（3.55±1.92）ng/mL 高于對照組（P<0.05），有研究顯示CTD-ILD 患者CEA（3.76±0.84）ng/mL 高于單純CTD 患者（2.83±0.76）ng/mL（P<0.05）[16]，與本研究結論相符。考慮原因在于CTD-ILD 存在自身免疫性炎癥，同時ILD 患者也多合并感染，而炎癥會是引起CEA 高表達。NSE 是由神經系統合成的一類酶，以往主要用于診斷神經母細胞瘤和小細胞肺癌。本研究中，觀察患者NSE（16.08±5.42）ng/mL 明顯高于對照組（P<0.05），與文獻報道CTD-ILD 患者NSE（15.73±4.26）ng/mL 高于單純CTD 患者（12.89±5.11）ng/mL（P<0.05）的結論相符[17]。原因分析：NSE 可以催化2-磷酸甘油轉變為具有神經元保護作用的磷酸烯醉式丙酮酸，神經系統損傷會引起血NSE 水平增加，從而幫助受損神經元細胞存活，而CTD 作為自身免疫性疾病，會對中樞神經系統造成影響，ILD 則會導致腦血氧供應不足，嚴重時引肺性腦病，從而加重神經系統損害，導致血NSE 進一步升高。

基于ROC 曲線分析，CA125、CA153、CEA、NSE對CTD-ILD 均具有診斷價值，AUC 值分別為0.745、0.761、0.834、0.783，與文獻報道各項指標診斷CTD-ILD 的AUC 值>0.7 的結論相符[18]，多標志物聯合診斷的AUC 值為0.942，均高于4 項指標單一診斷（P<0.05），提示聯合診斷效能更高，可以更好地為臨床識別CTD 患者是否合并ILD。本研究的不足之處在于，CTD 的疾病種類較多，文章未對不同病種CTD 相關ILD 患者的血清腫瘤標志物水平進行系統研究，有待今后擴展病例進一步研究和驗證。

綜上所述，CTD-ILD 患者血清CA125、CA153、CEA、NSE水平升高，指標檢測對疾病具有診斷價值，多指標聯合應用價值更高，值得臨床應用推廣。