中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治心血管疾病的研究進展

周家譚，盧健棋*，閆 濤，龐 延，潘朝鋅，毛美玲，盧荷嬌，羅文寬

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530000；3.國家中醫心血管病臨床醫學研究中心分中心，廣西 南寧 530000；4.南寧首大醫院，廣西 南寧 530000

心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的發病機制十分復雜，并受多因素影響[1]。 炎癥是各種CVD 的主要驅動因素，抑制炎癥反應能夠有效治療CVD， 然而NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）炎性小體和相關蛋白可響應細胞擾動組裝，從而使凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）與前半胱氨酸蛋白酶-1（procaspase-1）結合，進而激活半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促進白細胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的釋放及下游炎癥通路的激活，導致炎癥反應，誘導細胞炎癥死亡[2]。 由此可知，NLRP3 可作防治CVD 的靶點之一。

炎癥介質屬于中醫學“毒邪”“痰濁”“血瘀”范疇。 從中醫學角度來看，內生和外生的熱毒被認為是炎癥的致病機制，毒邪可致臟腑功能紊亂、津液代謝失常、氣血運行障礙，毒邪可轉化為痰濁，久郁而化熱，熱毒侵襲血絡生成瘀血，痰濁瘀血互結，痹阻血脈，從而誘發氣血陰陽虧虛、痰濁、瘀血等一系列的病變。 中醫學認為，CVD 多屬本虛標實之證，以氣虛為本，以痰濁、血瘀為標，故治療當以“扶正祛邪”為總原則[3]。 有研究表明，NLRP3 炎性小體通路在CVD的發生、發展中發揮著重要作用，且中藥可調控該通路的活性而干預機體復雜的生理和病理狀態，對防治各種CVD 有獨特的優勢[4]。 本文總結中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治CVD 的最新研究，旨在為中醫藥防治CVD 提供新的理論依據與思路。

1 NLRP3 炎性小體通路與CVD

NLRP3 炎性小體是一種多聚體胞質蛋白復合物，由NLRP3、ASC 和Caspase-1 組成，并廣泛存在于機體的T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、粒細胞和巨噬細胞等免疫細胞中，可響應細胞擾動組裝，這種組裝導致Caspase-1 的激活，從而促進炎癥細胞因子IL-1β 和IL-18 的釋放，進而引發炎癥反應，并誘導一種叫作細胞焦亡的炎癥細胞死亡[5]。 NLRP3 炎性小體通路的激活包括經典與非經典兩種途徑。 經典NLRP3 炎性小體通路的啟動信號主要由微生物或內源性細胞因子提供，可激活轉錄核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB），從而誘導NLRP3 和前白細胞介素-1β（preinterleukin-1, pro-IL-1β）的轉錄，其激動信號由某些刺激物（如K+離子載體、血紅素、成孔毒素、病原體相關RNA 和顆粒物等）刺激產生，可促進NLRP3 炎性小體組裝、Caspase-1 的自我切割和激活以及IL-1β 和IL-18 的分泌[6]。 非經典NLRP3炎性小體的激活是由脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）通過轉染或感染內化到胞質溶膠中誘導的，通過Caspase-11/4/5 促進消皮素D（dispeltin D, GSDMD）的裂解和高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）的釋放直接觸發細胞焦亡，還可通過Caspase-11 激活pannexin-1 以促進三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的釋放，誘導K+流出，從而驅動NLRP3 炎性小體組裝，促進IL-1β 的釋放。 此外，NLRP3 炎性小體可在人單核細胞中被激活，以響應LPS，同時還需要受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1, SGK1)、Fas 相關死亡結構域蛋白（fas-associated death domain protein, FADD）和Caspase-8 來參與激活[7]。

目前認為，CVD 的病因病機十分復雜，NLRP3炎性小體通路在CVD 發展起著核心作用。有研究報道，動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）、病毒性心肌炎、高血壓（hypertension, HTN）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）、心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）甚至心力衰竭（heart failure, HF）等心血管疾病與NLRP3炎性小體的過度激活緊密相關[8-9]。

炎癥是CVD 發生和發展的主要驅動因素和調節因素，NLRP3 炎性小體作為促進炎癥及其相關疾病的形成和發展的主要炎性小體，NLRP3 炎性小體可激活Caspase-1，促進pro-IL-18 及pro-IL-1β 的成熟，上調IL-18 和IL-1β 的表達，引發血管壁的炎癥反應，最終導致AS 斑塊的形成[10]。 IL-1β 可上調血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)和內皮細胞(endothelial cell, EC)中黏附分子的分泌，加速巨噬細胞或單核細胞向血管壁的聚集，促進VSMC 和EC 組裝到內膜中，觸發趨化因子和炎癥細胞因子的釋放，進一步加重巨噬細胞的炎癥反應，從而加速AS 的發病[11]。 有研究證實，NLRP3 炎性小體的激活，可增強其下游NF-κB 活性，增加右心室壓力，促進肺動脈平滑肌細胞增殖，以誘導細胞焦亡，從而加劇腎臟和血管的功能障礙，最終使HTN 病情惡化[12]。ERTUGLU 等[13]也發現，干擾NLRP3 炎性小體的啟動步驟， 即阻斷下丘腦室旁核中的NF-κB活性，下調NLRP3 和IL-1β 的表達水平，并上調抗炎細胞因子的水平，最終延緩鹽敏感性HTN 的進展。相關研究報道，柯薩奇B3 病毒可觸發心肌NLRP3上調，使NLRP3 炎性小體激活，以促進IL-1β 和IL-18 的產生，而Th17 細胞是與自身免疫和炎癥相關的T 輔助細胞亞群，具有IL-1β 受體，在IL-1β 的刺激下可分泌白細胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、白細胞介素-22（interleukin-22, IL-22）等炎癥細胞因子，從而誘導病毒性心肌炎的發生[14]。 YU 等[15]證實，可通過抑制NLRP3 炎性小體，阻斷Caspase-1和Caspase-11 介導的細胞焦亡途徑，抑制心臟炎癥和心肌細胞損傷，以減輕病毒性心肌炎的程度。 此外，還有研究發現，NLRP3 炎性小體的激活，可促進NLRP3 炎性體的組裝，轉化為成熟的NLRP3 炎性小體，從而將pro-Caspase-1 切割成活性Caspase-1，隨后將細胞核中pro-IL-1β、pro-IL-18轉化為成熟的IL-18 及IL-1β，最終導致非細菌性炎癥反應，該過程與心室重塑、心肌肥大、心臟纖維化和心肌收縮力降低，甚至慢性HF 密切相關。 此外，NLRP3 炎性小體通路介導的細胞焦亡也參與AMI 的發生發展[16]。綜上可知，可通過干擾NLRP3 炎性小體通路而有效防治各種CVD。

2 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治CVD

2.1 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治AS

AS 是一種慢性炎癥性疾病，涉及免疫細胞浸潤、脂質沉積、內皮細胞損傷和血管平滑肌細胞增殖[17]。研究表明，高膽固醇、高血糖和吸煙等危險因素是AS 的主要促成因素，這些激活劑通過受損的EC 進入內膜，誘發NLRP3 炎性小體通路的激活，促進IL-1β、IL-18 的釋放，此外，受損的EC 表達黏附分子，捕獲單核細胞后進入內膜，分化成巨噬細胞，然后攝取脂質，變成泡沫細胞，隨之泡沫細胞逐漸死亡并釋放IL-1β 和IL-18，引發炎癥反應，促進平滑肌細胞（smooth muscle cell, SMC）遷移和增殖，并聚集在斑塊中形成纖維增生性病變，從而引發AS 的發病機制[18]。 相關研究表明，清熱解毒、活血化瘀、補虛、化痰止咳平喘類中藥的復方及其有效成分可通過干預NLRP3 炎性小體通路而有效防治AS[19-34]。

2.1.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治AS CAI 等[19]及許麗婷等[20]研究發現，黃連解毒湯可顯著降低血清三酰甘油(triacylglycerol, TG)、膽固醇(cholestenone, TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)的水平，改善血脂代謝，并抑制頸動脈組織中NLRP3 炎性小體的表達，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα, TNF-α）和IL-1β 炎癥因子的含量，還可促進M2型巨噬細胞極化和抑制M1 型巨噬細胞極化，從而減輕AS 的程度，穩定斑塊。 LIU 等[21]及劉孟楠等[22]研究報道，蛭龍活血通瘀膠囊可顯著減低NLRP3、Caspase-1、IL-1β、ASC、IL-18 等焦亡相關基因的含量，抑制氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）誘導的血管內皮細胞焦亡，抑制NLRP3 炎性小體的激活及NF-κB 的磷酸化，減少炎癥因子的釋放，減輕血管內皮細胞損傷，從而改善AS。JIN 等[23]研究報道，清熱活血湯可降低單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）、NLRP3 和TNF-α 等炎癥細胞因子的水平，抑制炎癥反應，促進M2 極化，減輕脂質沉積程度，縮小斑塊面積，減輕AS 的程度。鄭一等[24]研究發現，葛根芩連湯可抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1 信號通路的活性，減少炎癥因子的釋放，抑制巨噬細胞焦亡，從而穩定AS 的斑塊。 何璠玙等[25]發現，通脈降濁湯可通過調節腎上腺皮質酮、NLRP3 及炎癥因子IL-1β、IL-18 的含量，從而改善慢性心理應激，抑制炎癥反應，減輕AS 程度。 有研究表明，四妙勇安湯可調控NLRP3 及其上游TLR4 的表達，抑制NLRP3下游IL-1β、Caspase-1 的產生，從而減輕細胞焦亡，穩定AS 的斑塊[26]。 當歸補血湯通過調控NLRP3/ASC/Caspase-1 信號通路而有效防治糖尿病合并動脈粥樣硬化[27]。搜風祛痰中藥、黃連溫膽湯均可抑制動脈NLRP3 炎性小體活化，減少Caspase-1、ASC、IL-1β及IL-18 的表達，降低炎癥反應，改善血脂，縮小斑塊面積，從而發揮抗AS 的作用[28-29]。

2.1.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治AS ZHAO 等[30]研究發現，黃芩苷可抑制NLRP3炎性小體通路的活性，下調血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）、IL-18 和白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表達，從而改善AS。 研究表明，青蒿素及其琥珀酸酯衍生物可通過調控巨噬細胞中的活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）/NFκB/NLRP3 信號通路的傳導，下調TGF-β1、IL-1β 和IL-18 等炎癥因子的表達，抑制動脈中的炎癥反應，從而有效減輕AS[31-32]。章平衡等[33]報道，葛根素可通過抑制NLRP3/Caspase-1 信號通路的活性，抑制脂質在巨噬細胞內沉積及泡沫化， 降低IL-6、TNF-α、IL-1β 等炎癥因子及細胞焦亡蛋白cleaved-Caspase-1 的表達，從而穩定AS 易碎斑塊。 王明霞等[34]發現，胡黃連苷Ⅱ可抑制NLRP3 信號通路的激活，促進巨噬細胞自噬，上調巨噬細胞ABCA1/ABCG1的表達，減輕炎癥反應，促進巨噬細胞內TC 排出，從而發揮抗AS 的作用。

2.2 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治HTN

HTN 的特征是組織和炎癥細胞中NF-κB 水平升高，而NF-κB 可激活NLRP3 炎性小體通路，以驅動NLRP3 炎性體組裝，促進IL-1β、IL-18 和Caspase-1的釋放，從而誘導HTN 的發生[35]。 清熱涼血、活血化瘀、補虛、化痰、攻下、平肝息風類中藥的復方及其有效成分可調控NLRP3 炎性小體通路，從而防治HTN及其所致的靶器官損傷[36-40]。

2.2.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治HTN 譚令等[36]研究發現，三草降壓湯可通過調節Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）/NF-κB/NLRP3 炎性通路而抑制膠原纖維沉積，改善腎小球血管動脈硬化，從而防治HTN 腎臟損傷。 LU 等[37]發現，活血潛陽祛痰方可通過調控NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎性通路的活性，從而降低血壓，抑制心臟成纖維細胞的增生，改善肥胖性HTN 所致心肌纖維化。

2.2.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治HTN BAL 等[38]發現，白藜蘆醇可抑制NLRP3、NF-κB 的表達，降低Caspase-3 和IL-1β 的含量，從而降低血壓，改善HTN 導致的心功能不全。 ZHANG等[39]證實，蘆薈大黃素可抑制NLRP3 炎性體的形成與活性，減少HMGB1 的釋放，從而緩解血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）誘導的血管內皮功能障礙，降低HTN 的發生。 HAN 等[40]報道，姜黃素抑制Ang Ⅱ誘導VSMC 的遷移、NF-κB 活化、NLRP3 表達和IL-1β 產生，降低基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase, MMP-9）的表達以及主動脈中層厚度，降低血壓，減輕血管炎癥，改善血管重塑。

2.3 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎

心肌炎是一種心臟炎癥性疾病，通常由各種病毒感染或病毒感染后免疫介導反應引起，而炎性體激活是一種重要的先天免疫機制，可保護宿主免受各種病毒感染，其中NLRP3 炎癥小體在心肌炎的發生和發展中發揮核心作用[41]。 中藥復方及其有效成分通過對NLRP3 炎性小體通路的調節，從而發揮抗心肌炎的作用[42-47]。

2.3.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎 萬一等[42]研究發現，參麥注射液可顯著降低病毒性心肌炎患者外周血管NLRP3 炎性小體的濃度及相關炎癥因子IL-1β、TNF-α 的表達水平，抑制心肌炎癥反應，從而減輕心肌細胞炎性損傷。謝紅英等[43]研究發現，黃芪注射液可抑制NLRP3 炎性小體的活性及其下游炎性通路的級聯放大，降低IL-1β、IL-1、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）及心肌肌鈣蛋白Ⅰ（troponin Ⅰ, CTNI）的表達水平，抑制炎癥反應，從而減輕病毒性心肌炎導致的心肌損傷。 魏傲等[44]報道，黃芪注射液可顯著下調NLRP3、IL-1β、TNF-α、丙二醛（malonaldehyde,MDA）、CK-MB 及CTNI 的水平，上調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的含量，通過降低NLRP3 炎性小體的表達水平，抑制下游炎性和氧化應激通路的激活，以減輕心肌炎性損傷，從而有效防治病毒性心肌炎。

2.3.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎 張曉蕾等[45]發現，木犀草素可調控AMPK/NLRP3 信號通路的活性，上調小鼠心肌組織中Bcl-2蛋白和p-AMPK/AMPK 的水平，下調乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）、CK-MB、ASC、IL-6、IL-1β、NLRP3 及Caspase-1 蛋白的含量，從而有效抑制病毒性心肌炎導致的心肌損傷。 陳家顯等[46]研究表明，芍藥苷可降低VMC 小鼠心肌組織中cleaved Caspase-3、NLRP3、ASC、Caspase-1 蛋白表達以及血清中CTNI、CK-MB 的濃度，可見芍藥苷可通過調控NLRP3 信號通路的活性而改善VMC 小鼠的心肌損傷。ZHANG 等[47]發現，藏紅花素可顯著降低NLRP3、IL-1β、IL-18 及Caspase-1 蛋白的表達，抑制NF-κB通路的活性，逆轉心肌細胞凋亡，從而有效改善心肌炎。

2.4 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治AMI

AMI 是由于冠狀動脈出現急性阻塞，心臟因缺乏血液供應而出現壞死，導致心臟功能受損的一種可危及生命的急性病癥。 心肌組織持續無菌性炎癥浸潤是AMI 發病的重要觸發因素，而NLRP3 炎性小體的激活是導致無菌性炎癥反應發生的重要原因[48]。開竅、補虛、活血化瘀類中藥復方通過對NLRP3 炎性小體通路的抑制而防治AMI[49-54]。

2.4.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治AMI 譚宇等[49]運用靈寶護心丹治療AMI 大鼠，血清中IL-1β、IL-18 的含量及心肌組織中Caspase-1、NLRP3 的水平均顯著降低，鐵-蘇木素染色見心肌梗死面積明顯減少，心肌缺血情況減輕，提示靈寶護心丹可能通過抑制NLRP3/Caspase-1 信號通路而減輕AMI 大鼠的心肌損傷。 HOU 等[50]發現，柴胡加龍骨牡蠣顆粒可降低AMI 后梗死區中C-X-C 型趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor 4, CXCR4）、NF-κB、GSDMD 及NLRP3 的表達水平，抑制IL-1β和IL-18 的表達，從而有效防治AMI。LI 等[51]報道，芪參顆粒可下調NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-18 及IL-1β 的表達水平，抑制巨噬細胞炎性體激活，從而有效防治急性心肌缺血。 ZHANG 等[52]報道，鹿芪方通過抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 級聯的激活，減少炎癥浸潤，延緩心室重塑，下調Caspase-3/Bax 凋亡蛋白通路，從而有效降低細胞凋亡，減輕心肌梗死程度。

2.4.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治AMI 魏文等[53]研究發現，迷迭香酸可抑制AMI心肌中NLRP3 炎性小體的活性，減少IL-1β 炎性因子的生成，上調IL-10 的表達水平，從而減輕心肌炎性損傷，減小心肌梗死面積。姚書霞等[54]采用喬松素治療AMI 大鼠，結果顯示，大鼠心肌組織中NLRP3、TLR4、髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor88, MyD88）、NF-κB p65 及Caspase-1 的水平顯著降低，大鼠心肌梗死面積減小，提示喬松素可通過抑制TLR4/NF-κB/NLRP3 信號通路的活性，降低炎癥反應，減輕AMI 引起的心肌炎性損傷。

2.5 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治MIRI

最近，越來越多的研究證實NLRP3 介導的炎癥細胞死亡在MIRI 中起到關鍵作用，其抑制劑可有效改善MIRI[55]。 補虛、清熱、理氣、活血化瘀、解表類中藥的復方及其有效成分可調控NLRP3 炎性小體通路而發揮抗MIRI 作用[56-66]。

2.5.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治MIRI 欒飛等[56]研究發現，溫通心陽藥方可調控心肌中NLRP3 的活性及其下游細胞凋亡焦亡相關效應物質GSDMD、Caspase-1、IL-1β 和IL-18 的表達，減小心肌梗死面積，從而有效緩解大鼠MIRI。蕭閔等[57]發現金香丹可減輕大鼠MIRI 的炎癥反應，改善MIRI 大鼠心肌損傷，抑制心肌細胞凋亡，其作用機制可能是抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信號通路的活性。燕柳艷等[58]發現，丹參飲顆粒可下調NLRP3的表達水平，抑制NLRP3 炎性小體活化，降低心肌Caspase-1 的激活， 減少炎癥因子IL-18、IL-1β 的生成，降低心肌組織ROS 和血清MDA 的濃度，從而發揮抗炎、抗氧化應激的作用，以達到防治MIRI的目的。WANG 等[59]發現，四妙勇安湯加味可通過抑制NLRP3 炎性小體信號通路的活性，減少IL-18、IL-1β 等炎癥因子釋放，降低心肌組織中MDA 的含量，提高SOD 的水平，從而改善MIRI 大鼠心肌組織病變和超微結構變化。

2.5.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治MIRI 研究表明，肉桂酸可降低NLRP3、pro-Caspase-1、Caspase-1、ASC、IL-18 和IL-1β 的蛋白表達，減小心肌梗死面積，降低心肌損傷酶的含量，提高心功能，提示肉桂酸通過抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路而有效保護心肌細胞免受MIRI 的影響，減輕炎癥反應和氧化應激，還可抑制心肌組織中NLRP3 炎性小體的激活和細胞焦亡相關信號通路，從而減輕MIRI 的程度[60-61]。 LI 等[62]發現，梔子苷通過干預AMPK/NLRP3 的信號通路，促進AMPK磷酸化，降低NLRP3、ASC、N-GSDMD 的含量，減少IL-1β 和IL-18 的釋放，降低ROS、硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）的表達水平，改善心室肌細胞的能量代謝，抑制心肌細胞焦亡，從而防治MIRI。WANG 等[63]報道，青蒿素可通過抑制NLRP3 信號通路的激活，下調NLRP3、ASC 和IL-1β 的水平，減小心肌梗死面積，改善心臟功能，從而延緩MIRI 的進展。 陰蘇月等[64]研究發現，牛舌草總黃酮可顯著下調心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎癥因子的水平及ROS、NLRP3、TXNIP、Caspase-1 的濃度，并降低血清心肌酶的水平，減小心肌梗死面積，提示牛舌草總黃酮通過抑制ROS/TXNIP/NLRP3通路而發揮抗MIRI 作用。 王丹姝等[65]研究證實，葛根素通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路而調控NLRP3 炎性小體活化，抑制NF-κB 蛋白磷酸化，降低IL-18、IL-1β 等炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥反應，有效防治MIRI。 QU 等[66]發現，參連提取物可抑制NLRP3 信號通路的活性而減少IL-1、IL-18和白細胞介素-33（interleukins-33, IL-33）等炎癥因子的釋放，從而預防超細顆粒物加重的MIRI。

2.6 中藥干預NLRP3 炎性小體通路防治HF

HF 是由心臟結構或功能損傷導致無法在正常充盈壓下維持心輸出量所致。現代研究表明，NLRP3炎性小體通路在調節慢性炎癥中發揮核心作用，進而影響HF 的發病[67]。 補虛、理氣、活血化瘀類中藥的復方通過對NLRP3 炎性小體通路的抑制而延緩HF[68-74]。

2.6.1 中藥復方制劑干預NLRP3 炎性小體通路防治HF 王俊巖等[68]采用心陽片干預HF 小鼠后，小鼠腎臟中IL-1β、NF-κB p65、NLRP3、Caspase-1 水平明顯降低，腎臟Masson 染色顯示腎臟膠原蛋白沉積顯著減少，提示心陽片可通過調控NF-κB/NLRP3信號通路而抑制炎癥反應，從而減輕HF 腎臟炎癥損傷。 郭依寧等[69]也發現，心陽片通過抑制NLRP3/IL-1β 信號通路而調控細胞焦亡，降低炎癥反應，改善心功能以改善HF。 研究發現，瘀血痹膠囊可抑制HF 發展過程中的NLRP3 活化，減少IL-1β 的釋放，以抑制心肌肌漿網中的鈣離子流出，改善心肌興奮-收縮偶聯及細胞內外鈣離子環境，減輕心肌細胞炎癥反應，從而改善心室重構，保護心肌細胞收縮功能[70]。芪藶強心湯可使乳酸菌減少，并下調IL-1β、TNF-α、NF-κB 和NLRP3 等蛋白的表達水平，提高心臟功能，通過調節腸道微生物菌群和NLRP3 炎性小體通路，從而改善HF 大鼠的心室重構[71]。

2.6.2 中藥有效成分干預NLRP3 炎性小體通路防治HF 白楊素是從紫葳科植物木蝴蝶中提取的一種黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化的作用[72]。 研究表明，白楊素可通過上調SIRT1 而抑制NLRP3 炎性小體激活，從而減輕炎癥反應，抑制心肌細胞凋亡，進而提高心臟功能，延緩HF 的進展[73]。 中藥丹參的提取物丹參多酚酸可抑制急性HF 引起的心肌組織中活性氧自由基的表達，抑制NLRP3 的激活，進而降低Caspase-1 蛋白的水解激活，減少TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎癥因子的分泌，從而減輕心肌組織的免疫炎性反應，改善心肌組織的細胞損傷[74]。

3 總結與展望

近年來，NLRP3 炎性小體通路作為抗免疫炎癥及細胞焦亡的一條重要途徑，已成為當前研究的熱點。以上證據均證實，該信號通路異常活化是導致各種CVD 發生的重要機制之一。 中醫藥防治CVD 療效確切，且具有毒副作用小、安全性高的優勢。 本文綜述多項研究發現，NLRP3 炎性體激活后，包括IL-1β、IL-18、GSDMD 在內的下游蛋白被解離為活性形式，促進炎癥反應，從而引發細胞焦亡，此外可激活下游Caspase-1 和Caspase-11 信號通路，誘導IL-1β、IL-18 炎癥因子的分泌和釋放，以啟動典型和非典型的細胞焦亡途徑，從而誘導CVD 的發生發展。中藥通過抑制NLRP3 炎性小體通路的活化及其上下游蛋白基因的表達而減輕炎癥反應、抑制細胞焦亡，從而有效防治心肌炎、AS、HTN、AMI、MIRI、HF等CVD。

本文就近幾年的中藥干預NLRP3 炎性小體通路而防治CVD 的研究內容進行總結：防治AS 的中藥主要具有清熱解毒、燥濕、活血化瘀、祛痰及扶正祛邪等作用；防治AMI 的中藥主要為開竅、補虛、活血化瘀類中藥；防治MIRI 和HF 的中藥主要為補虛、理氣、活血化瘀類中藥；防治HTN 的中藥主要為清熱、補虛、祛痰、攻下及平肝息風類的中藥。由此可知，活血化瘀類和補虛類中藥在防治CVD 中應用最為廣泛。

上述證據表明，中藥通過對NLRP3 炎性小體通路的調節很好地防治了各種CVD，與其多成分、多靶點、多途徑及整體調控密切相關，但中藥復方的成分復雜多樣，難以完全闡明其藥理作用機制及起效快慢。 此外，NLRP3 炎性小體通路與多基因蛋白、多通路之間的相互聯系在CVD 的發生發展中起核心作用，但通路之間的交叉作用機制仍有待進一步深入挖掘與研究。 當前該領域研究主要為動物及細胞層面的實驗研究，缺乏臨床觀察，因此，在今后的研究中當以中醫辨證論治、整體觀念為基礎，進行多中心、大樣本的臨床觀察，以收集更加有說服力的臨床循證依據，從而更好地指導臨床用藥，促進中醫學的發展。