黃斑櫻桃紅斑及其相關疾病的研究進展

李晶，鄒爭榮，解孝鋒

黃斑櫻桃紅斑是由黃斑中心凹與中心凹周邊視網膜顏色對比所形成的一種特殊的眼底表現，反映了黃斑區視網膜的病理變化。臨床上，視網膜中央動脈阻塞（central retinal artery occlusion，CRAO）和視網膜震蕩（retinal concussion，CR）所致唾液酸沉積癥、GM1神經節苷脂沉積癥以及進行性外層視網膜壞死（progressive outer retinal necrosis，PORN）等疾病均可見黃斑櫻桃紅斑這一眼底表現。本文對此類疾病做一綜述，分析導致黃斑櫻桃紅斑的病理機制，并將其與黃斑裂孔相鑒別，以期為黃斑櫻桃紅斑及其相關疾病的診治提供思路，現報道如下。

1 櫻桃紅斑的發現及命名

最早在1881 年WAREN TAY[1]的研究中出現了類似櫻桃紅斑的眼底描述，且提出此種眼底表現與CRAO 病例有相關性。但對于這種疾病的確切性質，WAREN TAY 并未得出結論。櫻桃紅斑這一術語的創立最早可見于1887 年SACHS B[2]的論文中，文中描述其中央凹呈櫻桃紅，周圍有強烈的不透明的灰白色，這種灰白色在中央凹附近最為明顯。最近，DAICH VARELA M 等[3]報告了1 例患者由于其視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）層的色素密度增加，呈現出較深的“櫻桃棕色”斑；另一位患者的眼底呈現出不清晰的櫻桃紅斑，原因為視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGC）層隨著唾液酸沉積癥的病情發展逐漸萎縮，黃斑中心凹周圍白環褪色，導致中心凹和周邊視網膜的對比不明顯。因黃斑中心凹內正常色素沉著的色調存在人種差異，OSPINA LH 等[4]認為“櫻桃紅斑”可以改名為“中央凹周圍白斑”。此種觀點更具備可信度，櫻桃紅斑只是一個病理過程，實質是RGC 層水腫或大量沉積脂質、神經鞘脂質或寡糖，導致黃斑中心凹旁視網膜水腫增厚，而黃斑中心凹因為無RGC 而保持透明，依舊可透見RPE 層和脈絡膜的橘紅色反光[5]。因此，稱其為“中央凹周圍白斑”或許更為恰當，但目前臨床上還是習慣以“櫻桃紅斑”命名。

2 與櫻桃紅斑相關的疾病

2.1 CRAO

CRAO 是一種由于血栓栓塞或血管痙攣引起的視網膜中央動脈血流中斷的眼科急癥，其后極部視網膜顏色灰白且水腫，表現為典型的櫻桃紅斑眼底[6]。MATILDE R 等[7]報告了1 例感染新型冠狀病毒肺炎的Purtscher 樣視網膜病變合并急性旁中心中層黃斑病變（paracentral acute middle maculopathy，PAMM）的不完全CRAO 患者，具有典型的櫻桃紅斑表現，該研究認為Purtscher樣視網膜病變是CRAO 的一種亞型，并且可能具有比完全CRAO 更好的預后視力。有研究[8]認為，使用疫苗導致血栓，或感染新型冠狀病毒肺炎激活了促血栓形成的血管內皮微環境，并使凝血功能偏強，使得RGC 缺血、缺氧、水腫，視網膜灰白色混濁，形成CRAO 典型的櫻桃紅斑。ANSARI-ASTANEH MR 等[9]報告了1 例沒有血栓的CRAO 病例，患者局部注射血管收縮藥物導致血管痙攣，眼底鏡檢查中發現的最早跡象是櫻桃紅斑和視網膜混濁。OKONKWO ON 等[10]提出通過增加全身動脈血壓以增加視網膜中央動脈血液灌注的方法治療CRAO，該方法如果在不可逆的視網膜損傷之前進行，有希望恢復視網膜灌注并改善視覺情況。有研究[11]顯示，通過糾正視網膜中央動脈的低灌注，使RGC 恢復正常的生理功能，櫻桃紅斑逐漸消失。CRAO 患病時間越長，則RGC 凋亡越多，黃斑中心凹周圍視網膜褪色，與中心凹顏色對比不強烈，櫻桃紅斑則越不明顯。

綜上，血管痙攣或壓迫栓塞導致視網膜中央動脈低灌注，黃斑中心凹有額外的血流供應則保持相對透明，櫻桃紅斑的形成恰恰反映了CRAO的病理學基礎。

2.2 CR

CR 是眼球鈍性損傷造成的一種外傷性視網膜病變，可導致暫時或永久性視力喪失[12]。CR 由BERLIN 于1873 年首次描述，當黃斑受累時被稱為Berlin 水腫。MANSOUR AM等[13]認為，在大多數輕度至中度CR 病例中，視網膜沒有增厚，因此沒有視網膜內水腫，Berlin 水腫用詞不當。臨床上，CR的特征表現為短暫的、清晰的灰白視網膜變色，涉及視網膜后極部或周邊區域，視網膜創傷性缺血，黃斑中心凹無血管區視網膜變薄，露出脈絡膜色澤，在周圍灰白色水腫的襯托下，呈現出櫻桃紅斑[14-15]。PAPAGEORGIOU E 等[16]認為，CR 的發病機制本質上是機械性和血液動力學原因，外在沖擊力傳遞到視網膜血管叢和脈絡膜，引起血管源性反應，這可能會導致動脈痙攣和血流量減少。

綜上，創傷導致微血管的變化，視網膜出現短暫性的灰白色，是導致櫻桃紅斑的原因之一。

2.3 唾液酸沉積癥

唾液酸沉積癥是一種由編碼神經氨酸酶-1（neuraminidase 1，NEU1）基因的突變導致的α-乙酰基神經氨酸酶（唾液酸酶）缺乏的溶酶體貯積病，有Ⅰ型和Ⅱ型之分[17-18]。I 型唾液酸沉著癥的臨床特征包括肌陣攣、癲癇發作、共濟失調、視覺癥狀和認知障礙，這種情況也稱為櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征[19]。CACIOTTI A 等[20]發現，大約30%的唾液酸沉積癥患者以視覺障礙為主要癥狀，因此建議將櫻桃紅斑視為I型唾液酸病的前驅癥狀。CAO LX 等[21]的研究顯示，88.3%的唾液酸沉積癥患者出現共濟失調，72.5%的患者出現癲癇，68.4%的患者出現視覺障礙；在所有報告的患者中，只有不到一半的患者眼底觀察到了黃斑櫻桃紅斑；與亞洲患者（40.7%）相比，白種人患者更容易出現黃斑櫻桃紅斑（61.1%），故認為櫻桃紅斑不應被列為Ⅰ型唾液酸沉積癥診斷的一個不可或缺的標志，櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征不是合適的命名。臨床上，無櫻桃紅斑的唾液酸沉積癥患者并不罕見。NEERAJA K 等[22]報告了2例確診為遺傳性I型唾液酸病的患者，典型表現為進行性皮質肌陣攣和共濟失調，但沒有觀察到櫻桃紅斑。沒有典型櫻桃紅斑表現的唾液酸沉積癥患者之前也有研究[17]報道，檢測到的NEU1 基因中雙等位基因的輕度突變可能是櫻桃紅斑缺失的原因。但其缺失并不能排除患唾液酸沉積癥的可能，尤其是存在其他神經系統癥狀時。

綜上，唾液酸酶的缺乏導致其底物在RGC 中積聚，進而使RGC 結構發生變化，細胞增厚，變得不透明，與黃斑中心凹對比形成櫻桃紅斑。

2.4 GM1神經節苷脂沉積癥

GM1 神經節苷脂沉積癥是一種由半乳糖苷酶β1（galactosidase β1，GLβ1）基因突變導致溶酶體β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）缺乏引起的常染色體隱性遺傳疾病[23-24]，其癥狀表現是由中樞神經系統中GM1神經節苷脂的積聚引起的[25]。黃斑中心凹周圍環形白色苷脂沉積，稱為黃斑櫻桃紅斑，是神經節苷脂沉積癥早期病程的特殊體征[26]，但并不見于所有GM1 神經節苷脂沉積癥患者。NOH ES等[26]報告了1 例被誤診為幼年特發性關節炎的GM1 神經節苷脂沉積癥患者，患者未觀察到櫻桃紅斑，骨骼、神經表現出非典型癥狀，最終在骨骼檢查后進行酶測定和基因檢測被診斷為GM1 神經節苷脂沉積癥。GM1 神經節苷脂沉積癥是一種罕見的疾病，相關文獻報道較少，臨床癥狀具有非特異性。目前，對該疾病的認識不足，使得診斷困難和延誤。

綜上，RGC 苷脂沉積可能會形成櫻桃紅斑，通過了解黃斑櫻桃紅斑這一特殊眼底表現，結合全身神經系統癥狀，有助于該病的鑒別和診斷，但相關證據尚不充足。

2.5 PORN

PORN 是FORSTER DJ 等[27]1990 年首次在2 名獲得性免疫缺陷綜合癥患者中發現的，其通常表現為多灶性后極部外層視網膜壞死，可進展為全層視網膜受累，并可能在晚期合并累及周邊視網膜，伴有輕微玻璃體炎[28]。15%～30%的PORN 患者同時出現黃斑受累，臨床表現為黃斑周圍的白色壞死視網膜和“櫻桃紅斑”[29]。黃斑病變的光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）結果表現為視網膜中央凹周圍增厚、內層視網膜高反射率和外層視網膜水腫[30]。DUTTA MAJUMDER P 等[31]報告的病例黃斑區呈現偽櫻桃紅斑，OCT 顯示其實質為黃斑水腫，這可能代表了一種介于急性視網膜壞死和PORN 的臨床表現之間的壞死性病毒性視網膜病變。

綜上，當眼底出現櫻桃紅斑時，并不能確切診斷為黃斑櫻桃紅斑，黃斑出血和水腫亦有可能呈現為黃斑櫻桃紅斑，應配合OCT進行鑒別。

2.6 其他疾病

在其他的疾病中也有發現黃斑櫻桃紅斑的案例，ALZEBAIDI S等[32]首次報道了在1例進行性家族性肝內膽汁淤積癥（familial intrahepatic cholestasis，FIC）患者的眼底黃斑區發現櫻桃紅斑，這可能是FIC 基因在多種組織中表達的結果，有待進一步驗證。MALCOLM J MCKELLAR 等[33]報告了1 例甲醇中毒導致偽櫻桃紅斑的案例，該研究不認為觀察到的“偽櫻桃紅斑”反映了RGC 的功能障礙，并提出其由彌漫性視網膜外部水腫而產生。

3 櫻桃紅斑的病理機制

3.1 RGC水腫

CR 所致視網膜創傷性缺血，或CRAO 導致中央動脈低灌注，使RGC 缺血、缺氧發生水腫，視網膜因內水腫出現灰白色混濁，黃斑中心凹因其結構的特異性—無RGC 和額外的血液供應，使其保持正常顏色，故而對比形成櫻桃紅斑[34-35]。

3.2 RGC貯積代謝性物質

RGC 大量沉積脂質、神經鞘脂質或寡糖等代謝物質，使得細胞增厚，變得不透明，黃斑中心凹無RGC而保持透明[36]。這種眼底表現亦可見于Sandhoff病（GM2 II型）、Tay-Sachs病（GMⅡ型）、神經節苷脂病GM2 III 型和GM1 I 型、尼曼-匹克病、唾液酸沉積癥I 型和II 型、黏脂貯積癥Ⅰ型、法伯病和異染性腦白質營養不良[37]。

4 櫻桃紅斑的鑒別診斷

櫻桃紅斑的眼底圖片上黃斑區呈現櫻桃紅色，但此表現并不能準確診斷為櫻桃紅斑病變，如黃斑裂孔眼底表現易與其混淆。DAICH VARELA M 等[3]認為OCT 觀察視網膜內反射率可能是監測視網膜內基質負荷的敏感且有用的工具，在櫻桃紅斑中表現為黃斑周圍增厚、內層視網膜高反射率[34]。

黃斑裂孔是一種常見的黃斑疾病，其形成與血管密度的發展有關[38]。有研究[39]認為，黃斑孔中的Müller 細胞增殖導致黃斑中心凹中的切線牽引，黃斑中心凹前的玻璃體切線方向牽拉是特發性黃斑裂孔形成的主要原因。OCT 可提供黃斑裂孔及其深部的視網膜切面特征，黃斑裂孔表現為視網膜組織全層或部分缺損，這是與黃斑櫻桃紅斑的典型區別。

5 小結

黃斑櫻桃紅斑是由黃斑中心凹周圍呈灰白色混濁的視網膜，與正常的黃斑中心凹形成對比所產生的一種病理表現，往往是在對其他疾病進行眼底影像學檢查發現的，如唾液酸沉積癥、GM1 神經節苷脂沉積癥等基因缺陷病，通常就診于內科。因為病理改變在黃斑區，故對于視力的影響較大，可隨相關疾病的發展而變化[40]。積極治療原發病，有望改變櫻桃紅斑。通過對黃斑櫻桃紅斑的由來、相關疾病研究、機制研究和鑒別診斷等進行綜合，可對黃斑櫻桃紅斑進一步認識，在臨床診療中有一定的價值。