戶外光照在近視防控中作用機制的研究進展

王裕川，劉芳，曹妙，謝連鳳，譚述香，劉琳琳

近視是導致視力喪失的常見原因，并已成為全世界主要的公共衛生問題之一。近視，尤其是高度近視的患病率在過去的半個世紀里顯著增加，各種與社會經濟和生活方式有關的遺傳和環境因素已被報道與這些變化有關[1]。其中，高度近視增加了孔源性視網膜脫離、近視性黃斑變性和近視性青光眼等眼部病變的風險，已成為導致不可逆失明和視力障礙的主要原因之一[2]。因此，防控近視進展勢在必行。有研究[3]證實，在兒童時期花更多的時間在戶外活動可以降低患近視的風險。1 項系統綜述[4]顯示，每周每增加1 h 的戶外活動時間，近視的風險就會降低2%。如果戶外活動時間從每周0～5 h 增加到每周14 h 或更多，患近視的幾率就會降低約三分之一[5]。還有研究[6-7]表明，人眼需要充足的光營養，戶外活動不僅有助于降低非近視兒童患近視的風險，還可以減緩近視兒童屈光不正和眼軸的增長速度。但是，兒童青少年缺乏從戶外活動中獲得自然光照的時間，又長時間在普通照明燈下學習生活，進而導致近視程度不斷加深[8]。本文對當前發現的戶外光照與近視的關系及作用機制進行梳理，以期為近視防控提供新的思路。

1 光照激活光感受器通路

視覺系統能夠檢測到廣泛的光，由不同的光感受器通路互補激活，從而允許人眼在不同的照明水平上優化視力。其中，暗視光刺激視桿細胞，中等視光激發視桿細胞和視錐細胞，明視光激發視錐細胞，控制這些激發的機制可能是基于不同光線水平激活相應的視網膜通路[9]。視網膜通路活性的改變調節不同眼內平衡控制機制之間的相互作用，從而調節了人眼的生長。視覺刺激觸發視網膜信號傳導過程的級聯，激活了乙酰膽堿信號通路、視黃酸信號通路、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路、音猬因子（sonic hedgehog，SHH）信號通路、一氧化氮-環磷酸鳥苷（nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP）信號通路等，最終誘導生物化學變化[10]。

2 光照與視網膜之間的聯系

2.1 光照增加視網膜多巴胺水平

有研究[11]指出，暴露在戶外陽光下會刺激視網膜釋放多巴胺（dopamine，DA）。DA 的釋放和活性在接受日光或室內光照時增加，沒有光照時減少，DA 可以啟動分子信號級聯，最終導致眼球生長放緩。DA是視網膜中一種重要的神經遞質，是一種由多巴胺能無長突細胞（dopaminergic amacrine cell，DAC）釋放的視網膜神經遞質[12]。這種神經遞質在視覺引導的眼球生長中起著重要作用，其合成和釋放與照射在視網膜上的光強度呈正相關。DA信號通過與視覺通路相互作用，以調節視覺驅動的眼球生長：DA可作用于特定視覺通路的DA 受體，從而調控視桿細胞通路、視錐細胞通路和視網膜縫隙連接，進一步激活了DAC，進而增加了視網膜DA 的含量，從而有助于控制近視的發展。此外，在視網膜DA 釋放的基礎上存在正反饋機制：強光激活DA 受體，信號傳遞至雙極細胞，激活DA 能突觸，導致更高水平的DA 釋放，并進一步激活DA 受體，這反過來又進一步觸發DA 釋放。來自藥理學和遺傳學研究的證據[13]也提供了多個關于光或視覺傳入如何控制視網膜DA 信號并促進屈光發育的細節，認為DA在近視增長過程中扮演著“停止”信號的角色。

2.2 光照增加視網膜DA相關蛋白水平

在視網膜中，DA相關蛋白可能有增加DA活性以防止近視的作用。為了確定這一作用，有研究[14]檢測了視網膜中控制DA 存在和定位的視網膜蛋白質包括囊泡單胺轉運體2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）、多巴胺轉運體（dopamine transporter，DAT）、單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）及DA代謝物3, 4-二羥基苯乙酸（dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC）的水平，證實VMAT2、DAT、MAO、DOPAC 的表達水平以及DOPAC/DA 比率在明視光下最高，而在暗視光下最低。長期光照后DA和DOPAC水平表現出對強光的適應，使DA 的合成和代謝達到動態平衡。既然光照可以增加DA 水平來減緩近視的進展，那么增加DA 水平或DA 受體活性將有可能預防近視。故研究者利用多種動物模型，包括雞[15]、恒河猴[16]、豚鼠[17]和小鼠[18]，通過藥理學方法內源性增加DA 合成和釋放來研究DA 與近視之間的聯系，發現DA 水平或活性的增加可以抑制形覺剝奪性近視的形成。還有研究[19]觀察了多巴胺1 型受體（dopamine1 receptor，D1R）拮抗劑、多巴胺2 型受體（dopamine2 receptor，D2R）拮抗劑和光照對近視進展的作用，結果顯示D1受體和D2受體拮抗劑逆轉了光照的保護作用。此外，當DA 合成中的限速酶—視網膜酪氨酸羥化酶被選擇性地敲除時，小鼠在正常情況下DA 水平降低，并發展為自發性近視。

3 光照與脈絡膜之間的聯系

脈絡膜作為一種高度血管化的結構，位于視網膜和鞏膜之間，為相鄰結構提供氧氣和營養物質，并通過脈絡膜厚度的變化調整視網膜的位置，釋放與調節血管形成、鞏膜重塑和眼球生長有關的細胞因子和酶[20]。有研究[21]分析了客觀環境光暴露與人的眼軸和中心凹下脈絡膜厚度（subfoveal choroidal thickness，SFCT）的每日變化之間的關系，以及12 個月內眼軸和SFCT 的長期變化。該研究認為，與正視眼相比，近視眼眼軸的日變化幅度更大，也與眼軸的縱向變化有關，在強光下暴露的時間也顯著影響眼軸的日變化幅度，暴露在強光下的時間越長，眼軸的日變化幅度就越小。這些聯系的潛在機制，可作為新的證據來支持光暴露和脈絡膜在近視中的重要作用。在動物實驗中同樣有光照影響脈絡膜厚度變化的證據，如MURALIDHARAN AR 等[22]通過研究模擬太陽光的全光譜發光二極管對近視模型雞的眼部生長和屈光狀態的影響，發現全光譜發光二極管可以通過改變脈絡膜介導的途徑來促進近視的好轉。SHE Z 等[23]發現，環境照明水平的減少會影響幼猴的屈光發育的調節機制，雖然沒有增加形覺剝奪性近視的程度，但會使脈絡膜變薄。以上研究提出了2 種可能的途徑，其一是強光增加脈絡膜厚度和脈絡膜血流灌注量，通過視網膜DA 信號傳遞；另一種可能是通過瞳孔收縮，這可以增加焦深，削弱遠視散焦，導致脈絡膜增厚。

4 光照與鞏膜之間的聯系

眼睛的正視化過程通過重塑眼球最外層的鞏膜來調節眼球的延伸速度，使眼球能夠相當準確地檢測和減少屈光不正。因此，視覺信號通過視網膜—脈絡膜—鞏膜信號級聯影響眼軸伸長，其中由于視網膜和脈絡膜獨特的結構及位置，使得視覺信號在視網膜和脈絡膜中被傳遞至鞏膜[24]，然后被轉化為影響鞏膜肌成纖維細胞轉分化和細胞外基質重塑的信號，最終導致鞏膜重塑[25]，改變眼軸長短。因此，光照對鞏膜重塑的影響主要依靠脈絡膜作為紐帶。形覺剝奪性近視引起的間質成纖維細胞的增加主要出現在靠近脈絡膜的鞏膜層，也提示了脈絡膜在鞏膜成纖維細胞的轉分化中起作用，依靠脈絡膜厚度和脈絡膜血流灌注量[26]的變化來調節鞏膜重塑。

5 光強度與近視之間的聯系

在現有的研究中已經有充足的證據表明戶外光暴露能夠抑制近視眼的發生。WU P 等[27]開展的一項圍繞校園的研究發現，較長時間暴露于中等強度的戶外光照也能起到預防近視的作用，且暴露于強光下幾乎沒有副作用。此外，根據MORGAN I 等[28]的觀察，隨著季節的不同，光強度也會存在差異，對近視的影響也不同，近視的進展在日照少的冬季比日照多的夏季更快。戶外光強度取決于天氣、海拔和緯度。晴天的光強度可達130,000～150,000 Lux，霧天的光強度可達50,000 Lux，陰天的光強度可達15,000 Lux，而室內光照水平約為100～1000 Lux[29]。有研究[30]表明，在黑暗的冬季，近視的發展速度要比明亮的夏季更快。中國的1 項研究[31]發現，將學校教室的光線水平從100 Lux增加到500 Lux，減緩了受試者近視的發生和眼球伸長。另1 項分析報告[32]顯示，光照強度大于3,000 Lux 是一個保護因素。此外，動物實驗的研究[33]結果也表明，正常動物長期暴露在低光照水平下會發展成近視，而動物形覺剝奪性近視和眼軸增長在光照15,000～25,000 Lux的范圍內會減輕。

6 光波長與近視之間的聯系

除了光照強度對近視的影響外，不同波長的光對近視的影響也越來越受到關注。各種動物模型包括雞、樹鼩、恒河猴、豚鼠、兔和斑馬魚，已被廣泛用于研究近視的發病機制和潛在治療方法[34]。然而，現有的動物實驗數據存在較大差異。斑馬魚、雞和豚鼠這些動物在短波長藍光的持續照明下向遠視狀態偏移，而在長波長紅光的照明下向近視狀態偏移。而恒河猴和樹鼩在短波長藍光和長波長紅光的照射中觀察到了相反的屈光狀態變化。這可能是因為不同的動物模型各有優勢，包括與人類的親緣程度、人眼結構和發育機制的相似性、眼睛對環境的反應以及調節機制等。盡管存在差異，這些證據表明，屈光功能發育是由眼球的有效屈光狀態（即光學離焦）產生的視覺反饋來主動調節的。光譜組成可能會以各種方式影響光學離焦驅動的正視化過程，從而影響眼球屈光功能的發育。而近來，JIANG Y 等[35]及ZHOU L等[36]發現低強度紅光治療可有效控制學齡兒童的近視進展，并且有部分兒童眼軸回退、近視度數下降，表明低強度紅光[37]有潛力成為一種有效的治療方法。

7 小結

目前近視影響著世界近四分之一的人群，周圍環境的壓力促使兒童青少年進行長時間閱讀。這種做法嚴重減少了兒童青少年的戶外活動時間，影響了暴露在陽光下獲得自然光補充的時間。戶外活動對視力保護有益，其中主要是光暴露對視力的保護作用[38]。本文通過對戶外光照與近視的關系及作用機制進行分析，發現光作為一種有效的工具，在控制近視進展方面存在很大的潛力。光照引起DA 信號通路的改變可以為開發新的治療方法提供新的靶點，如開發以DA 為基礎的藥物預防或治療近視。此外，還可以模擬戶外光的光強度、光波長及光譜分布來研發治療儀器和燈具，從而補充青少年所需的光營養[39]。總之，兒童青少年的視力健康需要引起重視，并繼續探索新的有效和安全的干預措施來減緩近視進展。