靶向免疫聯(lián)合局部治療中晚期肝細(xì)胞癌中國專家共識

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會肝臟腫瘤學(xué)分會， 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會免疫學(xué)分會， 《靶免聯(lián)合局部治療中晚期肝細(xì)胞癌中國專家共識》協(xié)作組

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是嚴(yán)重威脅我國人民健康的疾病之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第2 位。雖然手術(shù)切除是HCC患者獲得長期生存的最佳手段，但由于我國HCC患者在診斷時大多已經(jīng)是中晚期，僅有15%～30%的患者適合手術(shù)切除，更多的患者僅適合非手術(shù)治療，5年生存率僅為14.1%。

傳統(tǒng)不可手術(shù)的中晚期HCC患者的治療方式如經(jīng)肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放化療等療效欠佳，近年來以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）為代表的免疫治療推動HCC 系統(tǒng)治療進(jìn)入了嶄新的時代。以靶向及免疫藥物為基礎(chǔ)的靶向免疫聯(lián)合治療已經(jīng)成為中晚期HCC系統(tǒng)治療的優(yōu)選方案，聯(lián)合治療的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）不斷提升，患者的中位總生存（overall survival，OS）期也從索拉非尼時代的10 個月，提升為目前的20 個月以上；部分不可切除HCC 患者通過系統(tǒng)治療降期轉(zhuǎn)化后獲得根治性手術(shù)治療機會，遠(yuǎn)期生存與初診可切除患者類似。

通過不同治療方式的聯(lián)合，探索ORR 更高的治療方法，是提高中晚期HCC轉(zhuǎn)化率，改善生存的關(guān)鍵。靶向聯(lián)合免疫治療（簡稱靶免）可使ORR 從單藥的不足20%，提升到聯(lián)合治療的20%～30%；而靶免再聯(lián)合局部治療如TACE、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、放射治療（簡稱放療）等更能進(jìn)一步使ORR提升至60%以上，可以使約50%的中晚期HCC 患者獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)的機會。需要指出的是，靶免聯(lián)合局部治療雖然在初期的研究中取得了一些療效，但仍缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于靶免聯(lián)合局部治療的最佳組合方案，適用的人群、聯(lián)合的時機和順序、不良反應(yīng)的管理等問題仍缺乏共識，不同醫(yī)療機構(gòu)的方案和經(jīng)驗差異較大，治療水平參差不齊。

為進(jìn)一步規(guī)范中晚期HCC 靶免聯(lián)合局部治療的臨床實踐，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會肝臟腫瘤學(xué)分會、免疫學(xué)分會邀請國內(nèi)HCC 領(lǐng)域知名專家，梳理現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國HCC 診療的具體現(xiàn)狀，制定本共識。擬通過明確靶向藥物、免疫藥物以及局部治療等不同方式的聯(lián)合在中晚期HCC 治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)，總結(jié)當(dāng)前的臨床研究成果，推薦靶免聯(lián)合局部治療的最佳實踐；助力臨床醫(yī)生在處理復(fù)雜的HCC病例時作出更好的決策，提高治療效果和患者的生存質(zhì)量。同時期望本共識能夠促進(jìn)中國在HCC治療領(lǐng)域臨床研究的創(chuàng)新，推動靶免聯(lián)合局部治療在HCC 治療中的應(yīng)用，提高我國HCC 治療的整體水平，提高HCC患者的治療效果和生存期。

本共識參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》，采用證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)，采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級2011版》（OCEBM Levels of Evidence）作為輔助工具來具體執(zhí)行證據(jù)分級，分為5個證據(jù)級別（1～5個）和3個推薦強度［強推薦（A級）、中等強度推薦（B級）和弱推薦（C級）］。

1 HCC靶免及靶免聯(lián)合局部治療的概述

共識1：HCC靶免聯(lián)合局部治療的定義。

靶免聯(lián)合局部治療主要指在靶向藥物［多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）或抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體］與ICI聯(lián)合的基礎(chǔ)上，同時結(jié)合介入、放療等局部治療手段，以提高中晚期HCC 治療有效率的綜合治療。

靶向藥物（多靶點TKI或抗VEGF 單克隆抗體）與ICI 聯(lián)合治療HCC 已經(jīng)取得較大進(jìn)展，目前已有多項Ⅲ期隨機對照臨床試驗證實了靶免聯(lián)合治療在HCC系統(tǒng)抗腫瘤治療中獲益，并且靶免聯(lián)合治療已在《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》中被推薦為一線抗腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。多項全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗［1］，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物［2］，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼［3］等方案與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險、疾病進(jìn)展風(fēng)險大幅下降，ORR 達(dá)30%［IMBrave150：

27.3%（RECIST 1.1），33.2%（mRECIST）；ORIENT32：21%（RECIST 1.1），24%（mRECIST）；SHR-1210-Ⅲ-310：25.4%（RECIST 1.1），33.1%（mRECIST）］。與單靶點ICI 相比，2022 年6 月上市的全球首款雙靶點ICI——卡度尼利單抗［程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）/細(xì) 胞 毒 性T 淋 巴 細(xì) 胞 相 關(guān) 蛋 白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）雙特異性抗體］聯(lián)合侖伐替尼似乎進(jìn)一步提升了ORR［AK104-206：44.4%（RECIST1.1）］，但尚需在Ⅲ期研究中進(jìn)一步驗證。

靶免聯(lián)合局部治療主要指以靶向藥物（多靶點TKI或抗VEGF單克隆抗體）與ICI聯(lián)合為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療聯(lián)合介入、放療等局部治療手段，以提高中晚期HCC治療有效率的綜合治療。抗血管生成藥物主要分為兩類：一類是多靶點TKI，如多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼；另一類為抗VEGF單克隆抗體，如貝伐珠單抗及貝伐珠單抗生物類似物。ICI 為PD-1/PD-L1 抑制劑，如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗等。相關(guān)局部治療包括TACE、HAIC、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微 波 消 融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融（cryoablation，Cryo-A）、調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、射波刀、釔90等。

靶免藥物聯(lián)合局部治療應(yīng)用于中晚期HCC 已有回顧性研究以及小樣本量的前瞻性研究顯示出治療獲益。Zhu等［4］全國多中心、回顧性隊列研究報道，經(jīng)傾向性評分匹配后共納入456 例中晚期HCC 患者，試驗組經(jīng)靶免聯(lián)合TACE 治療，對照組為單獨TACE 治療，試驗組ORR達(dá)60.1%，對照組為32.0%；中位無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）期試驗組優(yōu)于對照組（9.5 個月∶8.0 個月，校正的HR=0.70，P=0.002），中位OS期試驗組也顯著優(yōu)于對照組（19.2個月∶15.7個月，校正的HR=0.63，P=0.001）。

對于初始無法手術(shù)切除，或拒絕接受外科手術(shù)治療的中晚期HCC患者，根據(jù)患者疾病特征及器官功能等進(jìn)行綜合評估，在可耐受情況下合理選擇靶免藥物聯(lián)合局部治療方案，為患者帶來更大的治療獲益。

2 HCC靶免聯(lián)合局部治療的適用人群及管理

共識2：CNLC 分期為Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 期無法接受或拒絕接受根治性治療的HCC 患者，可在肝臟局部治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶免治療。CNLC 分期為Ⅲb期（有肝外轉(zhuǎn)移）的HCC 患者、主要腫瘤負(fù)荷在肝臟或寡轉(zhuǎn)移患者、廣泛轉(zhuǎn)移的HCC 患者為緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、維持臟器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（證據(jù)等級2，推薦A）。（參考結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移定義為轉(zhuǎn)移部位≤2 個，總的轉(zhuǎn)移數(shù)量≤5個，轉(zhuǎn)移部位主要在內(nèi)臟器官，包括肝、肺、淋巴結(jié)、卵巢等）

共識3：根據(jù)腫瘤分期、患者一般情況、器官功能綜合評估，經(jīng)過多學(xué)科協(xié)作診療（multidisciplinary treatment，MDT）討論，確定靶免聯(lián)合局部治療的應(yīng)用時機；每6～8 周復(fù)查增強CT 或增強MRI，結(jié)合血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、血生化等指標(biāo)，根據(jù)疾病狀態(tài)動態(tài)調(diào)整治療方案及周期；轉(zhuǎn)化成功的患者，建議及時進(jìn)行根治性手術(shù)（證據(jù)等級2，推薦A）。

對于CNLC 分期為Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 期無法接受或拒絕接受根治性治療的中晚期HCC患者，可在肝臟局部治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶免治療。CNLC 分期為Ⅲb期（有肝外轉(zhuǎn)移）的患者，主要腫瘤負(fù)荷在肝臟或者寡轉(zhuǎn)移的患者，可在靶免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。對于廣泛轉(zhuǎn)移的HCC患者，在特定情況下可慎重應(yīng)用局部治療。

根據(jù)腫瘤分期、患者一般情況、器官功能綜合評估，經(jīng)過MDT 討論確定靶免聯(lián)合局部治療的應(yīng)用時機。治療期間每6～8 周復(fù)查增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）+腫瘤標(biāo)志［血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）和異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）］，根據(jù)疾病狀態(tài)動態(tài)調(diào)整治療方案及周期。同時，酌情檢查骨骼發(fā)射型計算機斷層成像（emission computerized tomography，ECT）掃描、頭顱MRI甚至正電子發(fā)射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）掃描，以全面評估腫瘤的發(fā)展?fàn)顩r。

目前多項研究［5-9］表明，靶免聯(lián)合局部治療方案一線治療晚期HCC的ORR在60%～80%，疾病控制率（disease control rate，DCR）在80%～90%，具有快速縮瘤的特點，從而提高轉(zhuǎn)化治療的成功率、延長患者生存時間（詳見附錄1）。

3 HCC靶免聯(lián)合局部治療方式的選擇

對于靶免聯(lián)合局部治療的方式，目前尚無統(tǒng)一推薦。結(jié)合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》推薦：臨床實踐中醫(yī)生最常選擇抗血管生成靶向藥物（多靶點TKI、抗VEGF 單克隆抗體）+ICI作為系統(tǒng)治療組合，同時結(jié)合疾病分期及患者一般情況、經(jīng)濟情況等因素，選擇聯(lián)合TACE、HAIC、局部消融（RFA、MWA、Cryo-A）、放療（IMRT、SBRT、射波刀、釔90）等局部治療。

3.1 HCC靶免聯(lián)合TACE治療

共識4：CNLC 分期Ⅲa～Ⅲb 期不適合根治性手術(shù)的HCC 患者在初始治療時可進(jìn)行靶免聯(lián)合TACE 治療；CNLC分期Ⅰb～Ⅱb期不適合根治性手術(shù)的HCC患者經(jīng)過2～3 次TACE 治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮聯(lián)合靶免治療［10-11］（證據(jù)等級3，推薦B）。

TACE是應(yīng)用最為廣泛的治療HCC的局部治療手段。在中國的CNLC 規(guī)范和CSCO 指南中，CNLC 分期Ⅰb～Ⅲb 期的HCC 患者可采用TACE 作為單一或聯(lián)合的治療方法。新的系列研究［12-15］認(rèn)為，TACE 作為中期HCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，預(yù)期生存期可達(dá)20～37 個月，中位OS 期30 個月。由于HCC 的異質(zhì)性普遍存在，以及TACE 抵抗或TACE 難治概念（兩次TACE 治療不能獲得好的效果）的提出，雖然尚存有爭議但臨床上普遍接受，即如果經(jīng)過2～3 次TACE 治療后仍然不能控制腫瘤的生長，需要更換治療方法或者聯(lián)合系統(tǒng)治療或其他局部治療，如消融、放療等［10-11］。至于進(jìn)展期HCC（CNLC分期Ⅲa～Ⅲb期），初始治療時TACE應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)治療。由于靶向、免疫治療成為HCC系統(tǒng)治療中的一線方案，臨床上TACE 與系統(tǒng)治療聯(lián)合時越來越多地采用與靶免聯(lián)合治療［16-21］（詳見附錄2）。

總之，對難治性的中晚期HCC 患者，在肝功能與體能狀況允許的情況下，TACE 聯(lián)合靶免治療或者TACE 聯(lián)合免疫治療正成為一種新的探索與發(fā)展趨勢。而與TACE聯(lián)合的靶免治療方案或者免疫藥物的選擇，以及與TACE聯(lián)合的時機和順序，正是目前尚未達(dá)成共識，需要臨床研究來明確的問題。

3.2 HCC靶免聯(lián)合HAIC治療

共識5：腫瘤負(fù)荷大和邊界不清的CNLC 分期Ⅱb 期HCC、伴有門靜脈癌栓（尤其Vp3/Vp4型）和/或肝靜脈癌栓的CNLC分期Ⅲa期HCC、腫瘤主要局限于肝內(nèi)的CNLC分期Ⅲb期HCC患者可考慮采用靶免聯(lián)合HAIC治療。晚期HCC一線靶免聯(lián)合治療或一線靶向治療后進(jìn)展、一線TACE 治療后進(jìn)展患者推薦靶免聯(lián)合HAIC治療作為挽救治療方式（證據(jù)等級3，推薦B）。

HAIC 技術(shù)推薦采用改良式肝動脈藥盒植入方式，也可以采用一次性留管方式，術(shù)中均需完成肝內(nèi)血流再分布術(shù)和肝外血流再分布術(shù)；保護(hù)胃腸道黏膜的同時，保證全肝的藥物灌注。推薦采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶持續(xù)灌注48～72 h，一般每3～4周治療1次，連續(xù)4～6 個周期或至腫瘤進(jìn)展；及時根據(jù)患者不良反應(yīng)（adverse events，AE）情況調(diào)整治療周期數(shù)和給藥劑量［22］。

靶向藥物聯(lián)合HAIC 治療伴有門靜脈癌栓的晚期HCC 得到兩項隨機對照臨床研究證實，索拉非尼聯(lián)合HAIC比索拉非尼生存期顯著延長，即王曉東小組的中位OS期為16.3個月∶6.5個月［23］，石明小組的中位OS期為13.37 個月∶7.13 個月［24］。Lai 等［25］報道了前瞻性、單中心臨床研究的36例中晚期不可手術(shù)HCC患者接受侖伐替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合FOLFOX-HAIC 治療結(jié)果，ORR 為66.7%（mRECIST），DCR 為88.9%，中位PFS期達(dá)10.4個月。Gao等［26］前瞻性臨床研究報道的多納非尼、信迪利單抗聯(lián)合FOLFOX-HAIC治療不可手術(shù)的中晚期HCC 患者的ORR 達(dá)78.3%（mRECIST），DCR為95.7%，中位PFS期為10.2個月。

3.3 HCC靶免聯(lián)合放療

共識6：CNLC 分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 期HCC 患者可對原發(fā)病灶及門脈瘤栓/肝靜脈瘤栓進(jìn)行放療同時聯(lián)合靶免治療；CNLC 分期Ⅲb 期HCC 伴肝門和/或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可針對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及引流區(qū)行放療同時聯(lián)合靶免治療；CNLC 分期Ⅲb期寡轉(zhuǎn)移患者，可針對轉(zhuǎn)移灶行根治性放療，可同時聯(lián)合靶免治療；對于上述患者已行靶免治療有效者，酌情可在3個月內(nèi)聯(lián)合局部放療，提高根治率和延長PFS（證據(jù)等級3，推薦B）。

共識7：SBRT的劑量分割次數(shù)可根據(jù)正常器官與腫瘤的位置關(guān)系選擇3、5、9、10次；對于剩余肝體積足夠的患者建議采用常規(guī)分割同期加量放療技術(shù)，即大體腫瘤體積50～60 Gy分20～25次、計劃靶體積40～50 Gy分20～25次，盡量給予更高的治療劑量甚至根治性劑量（證據(jù)等級3，推薦B）。

靶免聯(lián)合治療較既往索拉非尼單藥治療顯著改善了不可手術(shù)切除HCC 的PFS 和OS，但總體而言靶免聯(lián)合治療的有效率僅為20%～30%，而中位PFS 期多數(shù)僅為4～6個月，尤其對于瘤栓患者療效更差［27］。Imbrave 150研究亞組分析中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療伴Vp4 型門靜脈癌栓患者甚至統(tǒng)計學(xué)上并未顯著優(yōu)于索拉非尼［28］。放療除了對瘤栓敏感，可以補足靶免治療對瘤栓療效不佳的不足外，與靶免聯(lián)合治療還可從多種機制上發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用：放療增強腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤，但可以誘導(dǎo)免疫檢查點分子（如PD-1、PD-L1 和CTLA-4）和VEGF 的表達(dá)上調(diào)；抗血管生成藥物促進(jìn)血管形成正常化，提高放療療效、進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，但增加CD4+T 淋巴細(xì)胞的PD-1表達(dá)；ICI的加入可提高放療、抗血管生成藥物的療效［29］；ICI可顯著提高放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，同時增強ICI的療效。因此，靶免聯(lián)合放療可潛在提高不可手術(shù)切除HCC 患者的療效。靶免聯(lián)合放療目前多數(shù)臨床研究結(jié)果為Ⅰ期臨床研究和回顧性研究［30-37］（詳見附錄3），目前缺乏前瞻性大樣本研究，且諸多問題尚待解決：分割模式是否對聯(lián)合治療有影響；放療聯(lián)合靶向與放療聯(lián)合免疫兩者療效與AE 有無差異；放療、靶向、免疫治療方式的聯(lián)合應(yīng)用是否可提高療效。

總之，前期研究及臨床觀察已經(jīng)證實放療與靶向治療聯(lián)合的安全性，放療與免疫聯(lián)合的安全性，但放療與靶向及免疫三聯(lián)同步治療的AE 顯著增加。在選擇三聯(lián)治療的人群時應(yīng)考慮多方面因素：一方面應(yīng)考慮有效性，三聯(lián)治療的人群首選遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危人群或存在未包括在放療野內(nèi)的野外病灶，以保證患者的受益率；另一方面需要仔細(xì)評估患者自身狀況，以決定患者耐受性，在必要時需調(diào)整靶向治療藥物的劑量。

4 HCC 靶免聯(lián)合局部治療轉(zhuǎn)化為可根治性治療的策略

4.1 HCC 靶免聯(lián)合局部治療轉(zhuǎn)化為可根治性手術(shù)切除治療

共識8：靶免聯(lián)合局部轉(zhuǎn)化治療后的HCC 切除手術(shù)，需要充分評估患者可能的獲益和手術(shù)耐受能力；術(shù)中應(yīng)盡可能保留更多具有功能的肝體積，并保證安全切緣。在技術(shù)成熟的中心，可以采用腹腔鏡肝切除、機器人肝切除等微創(chuàng)肝切除手術(shù)（證據(jù)等級2，推薦C）。

HCC根治性切除率低和術(shù)后復(fù)發(fā)率高是限制生存率提高的瓶頸，在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化治療應(yīng)運而生，成為降低復(fù)發(fā)和創(chuàng)造手術(shù)機會的重要途徑。研究［38-40］結(jié)果顯示，經(jīng)過轉(zhuǎn)化切除的患者，術(shù)后5 年OS 率可達(dá)50%～60%。《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》已將轉(zhuǎn)化治療列為不可切除HCC 的主要治療方式之一。目前轉(zhuǎn)化治療主要采用的是PD-1+TKI聯(lián)合局部治療（TACE、HAIC、SBRT、門靜脈栓塞術(shù)、聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)等）的多維度聯(lián)合、多模式序貫［41］。

不可切除的HCC 轉(zhuǎn)化治療后再切除手術(shù)適應(yīng)證與常規(guī)HCC肝切除術(shù)手術(shù)適應(yīng)證一樣［42-43］，但是腫瘤轉(zhuǎn)化成功后需選擇合適的手術(shù)時機。考慮HCC 患者接受聯(lián)合治療可能導(dǎo)致的肝損傷以及長時間用藥可能出現(xiàn)的藥物耐藥性，大部分研究者認(rèn)為針對因技術(shù)原因無法切除的患者一旦達(dá)到外科學(xué)可切除的標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。轉(zhuǎn)化后治療一般按照RECIST 1.1/mRECIST 進(jìn)行評估，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)后建議盡早手術(shù)：療效評估為完全緩解（complete response，CR）/部分緩解（partial response，PR）；手術(shù)切除后殘留肝體積能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)肝體積40%，以維持肝臟正常功能；可達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)；無其他手術(shù)禁忌證［44］。

轉(zhuǎn)化治療后的HCC 切除手術(shù)需要充分考慮此類患者的特殊性。轉(zhuǎn)化成功的HCC 患者經(jīng)過系統(tǒng)聯(lián)合局部治療后腫瘤負(fù)荷得到有效控制、腫瘤體積較前縮小、脈管瘤栓失活退縮，同時多維度聯(lián)合治療可能導(dǎo)致患者肝臟儲備功能受損、手術(shù)耐受能力下降、創(chuàng)口愈合能力下降，而這部分患者往往腫瘤體積較大、切除范圍較大、手術(shù)創(chuàng)傷較大［45］。在完整切除腫瘤（R0切除）、保證安全切緣的前提下，如何降低手術(shù)創(chuàng)傷、提高手術(shù)的安全性是轉(zhuǎn)化后手術(shù)的重要內(nèi)容。

手術(shù)的決策應(yīng)該考慮以下幾條原則：術(shù)中應(yīng)盡可能保留更多具有功能的肝體積，并保證安全切緣，而不要盲目追求大范圍肝切除而導(dǎo)致正常肝組織的大量損失［46-48］。尤其對于轉(zhuǎn)化治療后獲得深度緩解的病例，“窄切緣”甚至“零切緣”切除仍可能使患者獲益，且可以大大提高手術(shù)安全性。長時間聯(lián)合治療導(dǎo)致的肝損傷有可能帶來比常規(guī)肝切除手術(shù)更多的術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥。因此，手術(shù)應(yīng)更多地采用包括三維可視化技術(shù)、術(shù)中超聲、熒光腹腔鏡輔助、機器人輔助等手段，使手術(shù)更加微創(chuàng)、精準(zhǔn)，降低手術(shù)創(chuàng)傷，加速術(shù)后恢復(fù)。

微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡肝切除、機器人輔助腹腔鏡肝切除等）在轉(zhuǎn)化成功的HCC患者手術(shù)中具有較好的臨床價值。首先，如前所述，轉(zhuǎn)化治療后HCC 切除患者的手術(shù)耐受性下降、肝儲備功能下降，手術(shù)并發(fā)癥（術(shù)中出血、術(shù)后切口延遲愈合、術(shù)后膽漏等）可能高于同類常規(guī)手術(shù)。在具有成熟技術(shù)儲備的中心，微創(chuàng)肝切除（腹腔鏡肝切除、機器人肝切除）有可能降低手術(shù)創(chuàng)傷，加速術(shù)后康復(fù)。對于可能獲得CR 的病例，其臨床價值更加明顯。其次，接受微創(chuàng)切除手術(shù)的患者有可能術(shù)后更早地恢復(fù)靶免治療，具有進(jìn)一步改善預(yù)后的潛在優(yōu)勢［49-50］。

轉(zhuǎn)化后手術(shù)不是轉(zhuǎn)化治療的終點，提高HCC患者整體生存時間才是治療的最終目標(biāo)。鑒于HCC 的高度異質(zhì)性，對于轉(zhuǎn)化后順利完成手術(shù)的患者，及時回歸到HCC 的術(shù)后輔助治療中仍是必要的。一般建議轉(zhuǎn)化成功后行R0切除的HCC患者應(yīng)根據(jù)患者的體力狀況、AE 及治療耐受情況，酌情序貫靶免聯(lián)合治療。切除后病理提示腫瘤完全壞死的HCC 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)患者，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物輔助治療>6個月。連續(xù)兩次影像學(xué)檢查無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物保持正常持續(xù)3個月可考慮停藥［51］。

4.2 HCC 靶免聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化為可根治性消融治療（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）

共識9：靶免聯(lián)合治療后瘤栓（如果有）退縮消失、腫瘤縮小至直徑≤5 cm、腫瘤數(shù)目≤3 個、肝功能Child-Pugh A/B級者［52-53］，可聯(lián)合消融治療（證據(jù)等級1，推薦A）。消融治療一般間隔1～2 周，具體視患者肝功能、體能狀況及治療反應(yīng)而定。

HCC局部消融治療可通過經(jīng)皮、腹腔鏡、開腹3種方式實施，包括冷（Cryo-A）、熱（RFA或MWA）、高壓短脈沖［不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）］或化學(xué)物質(zhì)［經(jīng)皮無水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）］消融等。RFA 和MWA 是目前最常用的消融方法，它們均具有操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好、并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間較短的優(yōu)點，尤其適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型HCC 的患者［54-62］。臨床實踐證明冷凍消融與熱消融療效無明顯差別，但出血風(fēng)險稍高［63］。IRE 可用于鄰近腸管、膈肌、肝門區(qū)等特殊部位HCC，是冷熱消融的有益補充，且已可實現(xiàn)非全身麻醉下實施，因此更具應(yīng)用前景［64］。總之，操作者可根據(jù)患者及病灶特點、應(yīng)用經(jīng)驗及消融設(shè)備的可及性自行選擇消融方法。

5 HCC靶免聯(lián)合局部治療腫瘤進(jìn)展的治療策略

共識10：HCC靶免聯(lián)合局部治療腫瘤進(jìn)展患者，根據(jù)肝功能及一般情況，在可耐受的基礎(chǔ)上（Child-Pugh≤B 級7 分或ECOG≤1 分）更換二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，同時在MDT 指導(dǎo)下繼續(xù)局部治療控制非廣泛進(jìn)展病灶（證據(jù)等級4，推薦B）。對于肝功能及一般情況不佳（Child-Pugh≥B 級8 分或ECOG≥2 分）患者，給予最佳支持治療及中醫(yī)中藥治療（證據(jù)等級2，推薦A），肝功改善后再行抗腫瘤相關(guān)治療。（Child-Pugh：肝硬化患者肝臟儲備功能量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)；ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組的身體狀況評分標(biāo)準(zhǔn)）

在臨床實踐中大量患者會選擇靶免聯(lián)合局部治療，以爭取最大的轉(zhuǎn)化效率及臨床獲益；但受限于療效差異、殘肝體積及肝功能情況，45%～80%的患者無法接受轉(zhuǎn)化根治性治療，而在隨后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。對于這些患者，首先要評估其一般情況及肝功能情況。對于Child-Pugh B 級8 分及以上的患者建議在最佳支持治療的基礎(chǔ)上［10，65-66］，可聯(lián)合有HCC適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑或傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治［67-73］，其中阿可拉定已被證實可有效抗腫瘤的同時改善患者生活質(zhì)量［74］。對于肝功能Child-Pugh B 級7 分及以下患者首要建議更換系統(tǒng)治療方案，調(diào)整為瑞戈非尼［75］、帕博利珠單抗［76-78］、阿帕替尼［79］、雷莫蘆單抗［80］等二線治療方案。同時可根據(jù)患者腫瘤進(jìn)展范圍，再次展開MDT適當(dāng)予以聯(lián)合介入、放療等局部治療，控制局部進(jìn)展病灶。

6 HCC 靶免聯(lián)合局部治療腫瘤緩解后再進(jìn)展的治療策略

共識11：HCC 靶免聯(lián)合局部治療CR、PR 后再進(jìn)展的患者，如果仍處于靶免藥物治療階段，策略同共識10；如果處于減量或停藥階段，可選擇恢復(fù)原方案或更換二線方案；針對局部進(jìn)展及新發(fā)病灶，在MDT 指導(dǎo)下聯(lián)合局部治療，必要時新發(fā)病灶建議行活檢獲得病理結(jié)果（證據(jù)等級4，推薦B）。

對于靶免聯(lián)合局部治療后影像學(xué)CR 或轉(zhuǎn)化后達(dá)到病理性完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者都會在隨后治療中進(jìn)入減量或停藥階段。對于此類再進(jìn)展的患者目前無臨床試驗結(jié)果或指南推薦其標(biāo)準(zhǔn)治療，但可在與患者充分溝通的基礎(chǔ)上再次啟動標(biāo)準(zhǔn)劑量的原靶免治療方案，亦可更換為二線系統(tǒng)治療方案。同時建議針對新發(fā)病灶積極行外科手術(shù)、介入、放療等局部處理。對于條件允許的中心，建議對新發(fā)病灶行病理穿刺活檢明確腫瘤診斷排除異質(zhì)性干擾。

總之，對于治療后緩解但仍接受靶免治療的患者建議在更換二線治療方案的基礎(chǔ)上，根據(jù)腫瘤進(jìn)展范圍啟動MDT討論局部治療方案。

7 HCC 靶免聯(lián)合治療及HCC 靶免聯(lián)合局部治療常見AE管理

共識12：靶免聯(lián)合治療前需進(jìn)行必要的基線評估和篩查。對于接受免疫治療的患者，常規(guī)進(jìn)行病史詢問、基礎(chǔ)疾病的管理，并全面完善基線篩查，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、下丘腦-垂體激素軸、心肌酶、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、尿常規(guī)、心電圖、胸部CT 等篩查。對于病史評估存在明確基礎(chǔ)性疾病的患者，推薦MDT 綜合評估。建議充分管理基礎(chǔ)疾病或合并癥后再啟動免疫治療。對于HBV 患者篩查基線病毒DNA并常規(guī)抗病毒治療（證據(jù)等級2，推薦A）。共識13：靶免聯(lián)合治療時需全程管理監(jiān)測AEs。需要警惕有無發(fā)熱、皮疹、肌無力、腹瀉、呼吸困難、胸悶心悸、視力改變、手腳麻木、意識改變、下肢水腫等癥狀；需要常規(guī)監(jiān)測血壓，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、胰功能、心肌酶、腦鈉肽、甲狀腺功能、心電圖、胸部CT（證據(jù)等級2，推薦A）。

共識14：靶免聯(lián)合治療出現(xiàn)AE 的診治要點為建議根據(jù)AE 的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、結(jié)合所用藥物毒性譜判斷其相關(guān)性及嚴(yán)重程度分級；根據(jù)AE 的相關(guān)性及嚴(yán)重程度決定是否停用靶向藥物和/或ICI，以及是否啟用糖皮質(zhì)激素治療；對于難以判定的或3～4級AE，建議MDT綜合評估管理（證據(jù)等級2，推薦A）。

共識15：HCC 靶免聯(lián)合局部治療常見AE 管理：靶免聯(lián)合局部治療出現(xiàn)AE時需注意AE與用藥及局部治療的時間相關(guān)性，局部治療相關(guān)AE 以對癥處理為主；靶免聯(lián)合治療如出現(xiàn)AE，需待AE 好轉(zhuǎn)、臟器功能恢復(fù)至可耐受狀態(tài)再考慮行局部治療（證據(jù)等級2，推薦A）。

8 靶向治療的AE及其特點

以多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼為代表的小分子TKI，以及抗VEGF 單克隆抗體藥物貝伐珠單抗，是目前HCC靶向治療中的主要藥物。靶向藥物的常見AE 包括高血壓、蛋白尿、皮疹、手足綜合征、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、食欲下降、甲狀腺功能減低、出血及血小板減少等［81-82］。

8.1 ICI 治療的AE 及其特點 ICI 在解除了T 淋巴細(xì)胞的功能抑制、誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)的同時，對于機體的免疫應(yīng)答具有普遍的激活作用。在ICI治療后，過于激活的免疫系統(tǒng)會導(dǎo)致機體自身耐受的喪失和錯誤的非腫瘤自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)AE（immunerelated AE，irAE）［2，54，82-84］。irAE 潛在的疾病譜非常廣泛，可累及全身各個系統(tǒng)器官，臨床表現(xiàn)多樣，而且個體免疫治療后irAE 是否發(fā)生、發(fā)生部位、發(fā)生時間及嚴(yán)重程度均不確定。但具體落實到某一種特定器官的irAE則發(fā)病率較低，且大部分為輕到中度。由于炎癥損傷機制明確，irAE 對于激素的敏感性較好，因此大部分irAE在治療后可得到恢復(fù)。

發(fā)生irAE 的常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、肺部、心臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和肌肉關(guān)節(jié)等。irAE 的總體管理原則包括MDT、用藥前篩查風(fēng)險因素、做好基線評估、irAE 括關(guān)宣教，用藥后嚴(yán)密監(jiān)測irAE，發(fā)生irAE后早診斷、早治療以及合理地使用激素和/或免疫抑制劑，以及對患者進(jìn)行全程管理等。不同系統(tǒng)腫瘤應(yīng)用免疫治療后出現(xiàn)irAE的一般分級原則和處理推薦類似，具體可參考CSCO 的irAE管理指南以及NCCN的irAE管理指南［84-87］。

8.2 HCC 局部治療的AE 及其特點 局部介入治療可導(dǎo)致介入相關(guān)的AE，包括疼痛、發(fā)熱、局部炎癥反應(yīng)、感染以及血管狹窄、血管栓塞等，均與局部治療具有明確的時間相關(guān)性，程度多為輕微到中等。

灌注化療使用的化療藥物可引起化療相關(guān)AE，如奧沙利鉑可引起中等程度的骨髓抑制、中等程度的致吐作用、神經(jīng)系統(tǒng)AE 和過敏反應(yīng)（均為劑量累積毒性，多于用藥5～6 個周期后出現(xiàn)）；氟尿嘧啶的AE 包括中等程度的骨髓抑制、中等程度的致吐作用，偶見口腔黏膜炎、腹瀉等，偶見神經(jīng)系統(tǒng)、心血管AE。它們的肝腎毒性均輕微。

射頻消融可能出現(xiàn)消融后綜合征，包括發(fā)熱、疼痛、消耗癥狀、感染（肝膿腫）、出血（消化道或腹腔內(nèi)出血）、肝功能不全、肝功能衰竭，以及鄰近的膽囊、胃腸、膽管、膈肌等損傷。

HCC 放療相關(guān)的AE 包括骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板下降）、肝臟損傷（放射性肝炎等）、骨損害（如骨質(zhì)疏松）、免疫力下降、皮膚和肌肉損傷，以及消化道的惡性嘔吐、食欲不振等。

8.3 靶免聯(lián)合治療常見AE 管理 由于irAE 主要為一類炎癥性的疾病，以某個臟器的炎癥損傷作為病理生理基礎(chǔ)從而產(chǎn)生某一特定的irAE，大部分具有明確的臨床特點，如免疫性肺炎、免疫性皮疹等，臨床易于鑒別。但irAE 和靶向藥物也存在一些共同的臟器損傷，對于>2 級的irAE 都需要使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的治療（內(nèi)分泌系統(tǒng)AE 除外），但靶向藥物的AE 則以對癥處理為主，嚴(yán)重者需要停藥。因此靶免聯(lián)合治療中出現(xiàn)靶向藥物和ICI均可能相關(guān)的AE 時，需盡量判斷AE 的相關(guān)性及準(zhǔn)確的分級，再給予有針對性的治療。

靶免治療中靶向藥物的AE譜相對比較窄，而irAE多種多樣，疾病譜廣泛，治療過程中出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查異常，建議MDT團隊開展臨床診治。

靶免聯(lián)合治療中需要特別注意鑒別診斷的AE 特點和處理要點詳見附錄4。

8.4 靶免聯(lián)合局部治療AE 管理 靶免治療及局部治療后出現(xiàn)的發(fā)熱、疼痛、出血、惡心、嘔吐及血常規(guī)異常等時，根據(jù)其發(fā)生與局部治療的時間相關(guān)性及具體表現(xiàn)，臨床上多可進(jìn)行相對明確的診斷。靶免聯(lián)合局部治療時需要重點關(guān)注和充分鑒別診斷的包括肝功能損傷、發(fā)熱、血小板降低等，其具體的臨床特點和處理要點詳見附錄5。

9 展望

靶免聯(lián)合治療及靶免聯(lián)合局部治療是近年來中晚期HCC 治療的熱點，基于ICI 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案顯著提高了中晚期HCC患者的療效。然而，隨著靶免聯(lián)合局部治療的普及，如何篩選免疫治療的優(yōu)勢人群，采用何種聯(lián)合方式，聯(lián)合的時機以及如何有效預(yù)防和控制聯(lián)合治療的AE 亟需解決。我們基于目前已有的臨床數(shù)據(jù)、專家經(jīng)驗制定本版共識，未來會隨著數(shù)據(jù)不斷成熟和細(xì)化進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。令人鼓舞的是，目前除了PD-1、PD-L1 抗體以外，還有多種新型ICI 的聯(lián)合治療方案處于臨床探索中（如抗CTLA-4 單抗、LAG-3 單抗和TIGIT 單抗、PD-1/CTLA-4 雙抗、PD-1/VEGF 雙抗等）。國內(nèi)的卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）已上市，另一款靶免雙抗——依沃西單抗（PD-1/VEGF 雙抗）也即將上市。隨著更多的新型藥物進(jìn)入臨床，各類研究的不斷推進(jìn)，以免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略不僅可使中晚期HCC治療效果進(jìn)一步提升，也將為不可切除HCC 提供更多的轉(zhuǎn)化治療機會。雖然ORR 與OS 的相關(guān)性仍然存在爭議，但基于生活質(zhì)量的生存是HCC 治療的終極目標(biāo)已然成為共識。HCC 的治療需要多學(xué)科領(lǐng)域的深度合作，根據(jù)每個HCC 患者的具體情況制定個體化的治療方案，逐步實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

附錄1 靶免聯(lián)合局部治療相關(guān)研究

He等［5］報道的一項多中心的回顧性真實世界研究結(jié)果，HAIC+PD-1+侖伐替尼三聯(lián)方案對比侖伐替尼治療晚期HCC 可使患者長期獲益，其中ORR 達(dá)67.6%，CR達(dá)14.1%，中位PFS期達(dá)11.1個月。

2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了天津腫瘤醫(yī)院的一項HAIC+信迪利單抗+貝伐珠單抗治療初始不可切除HCC 的前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究（HAIC-S-IBI305 研究）數(shù)據(jù)［6］，證實了HAIC+信迪利單抗+貝伐珠單抗這一聯(lián)合治療方案不僅轉(zhuǎn)化成功率高，而且安全性高，療效顯著。該研究納入了30 例受試者，ORR 為66.7%，20 例PR 患者中14 例 后 續(xù)完成了R0 切除，pCR 率為52.6%，未見3～4級trAE發(fā)生。

2022 年ASCO 同時公布了HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（TRIPLET 研究）治療初始不可切除HCC 的療效數(shù)據(jù)。TRIPLET 研究是一項前瞻性、單中心的Ⅱ期臨床研究［7］，入組了29 例患者，根據(jù)RECIST 1.1 和mRECIST 評價ORR 分別為70.96%和87.1%，根據(jù)mRECIST評價中位PFS期為10.8個月。

2022 年 歐 洲 腫 瘤 醫(yī) 學(xué) 會（European Society of Medical Oncology，ESMO）大會上，南方醫(yī)院公布了Cal Era 研究（前瞻性Ⅱ期研究探索卡瑞利珠單抗+侖伐替尼+奧沙利鉑HAIC 一線治療晚期HCC 的療效和安全性）結(jié)果［8］。該研究共納入26 例患者，RECIST 1.1和mRECIST 評估的ORR 分別為57.7%和80.8%，2 例（7.7%）患者達(dá)到mRECIST 影像學(xué)CR，DCR 達(dá)到100%；安全性方面，3 級trAE 發(fā)生率為61.5%，無4 級以上trAE 發(fā)生。初步證實了卡瑞利珠單抗+侖伐替尼+奧沙利鉑HAIC方案的療效和安全性。

2022 年ESMO 大會上，四川大學(xué)華西醫(yī)院文天夫教授團隊［9］報告了一項多中心、前瞻性、對照性臨床研究數(shù)據(jù)。該研究將起始不可切除的中晚期HCC 患者（BCLC分期B、C期）分成試驗組（侖伐替尼+PD-1抑制劑+TACE，簡稱LEN-TAP 組）和對照組（單純TACE治療，簡稱單TACE 組），LEN-TAP 組和單TACE 組的轉(zhuǎn)化切除率分別為50.7%和15.5%，ORR、DCR 分別為78.9%和16.9%、94.4%和43.7%。

附錄2 靶免聯(lián)合TACE治療相關(guān)研究

Han 等［16］對171 例不可切除HCC 患者進(jìn)行了回顧性分析，將患者分為TACE 組（n=45）、TACE+TKI 組（n=76）和TACE+TKI+ICI 組（n=50）。該 研 究 發(fā) 現(xiàn)TACE+TKI+ICI組的中位OS期顯著優(yōu)于TACE+TKI組和TACE組，分別為24.1、14.9、11.4個月。

Wang 等［17］報道了204 例不可切除的復(fù)發(fā)性HCC多中心回顧性研究結(jié)果，TACE+侖伐替尼+PD-1 抑制劑組和TACE+侖伐替尼組中位OS 期分別為25.6 個月和15.7 個月（TACE 組隨訪尚未達(dá)到中位OS 期），TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑組、TACE+侖伐替尼組、TACE 組的中位PFS 期分別為24.1、17.3、13.7 個月（P<0.001），ORR分別為70.4%、48.9%、42.5%。

Yang 等［18］報道的76 例晚期HCC 回顧性研究表明，與TACE+索拉非尼組相比，TACE+索拉非尼+ICI治療的患者具有更高的DCR（82.8%∶58.6%）、更長的中位PFS 期（6.9 個月∶3.8 個月）和更長的中位OS 期（12.3個月∶6.3個月）。

Llovet 等［19］報道的前瞻性隨機Ⅲ期LEAP-012 臨床研究正在開展中，帕博利珠單抗+TACE±侖伐替尼治療無法治愈的中期HCC，研究主要終點為OS與PFS。

古善智等［20］報道的一項前瞻性多中心臨床研究共納入31例中晚期HCC患者，接受TACE+多納非尼+PD-1單抗治療，ORR 達(dá)74.1%（mRECIST），其中5 例患者獲得了CR，15例患者獲得了PR，中位PFS期尚未達(dá)到。

曹亞娟等［21］報道的一項前瞻性單中心臨床研究共納入20 例初始不可切除HCC 患者，接受多納非尼+TACE+卡瑞利珠單抗治療，ORR 達(dá)75.0%，中位無事件生存期為9.46個月，中位OS期為19.48個月。

附錄3 靶免聯(lián)合放療相關(guān)研究

Luke 等［30］開展的一項Ⅰ期前瞻性研究評估帕博利珠單抗+多部位SBRT 在轉(zhuǎn)移性實體瘤患者治療中的安全性，放療劑量為30～50 Gy 分3～5 次，6 例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性；在68例接受影像學(xué)隨訪的患者中，總體ORR 為13.2%，中位OS期為9.6個月（95%CI為6.5 個月～NA），中位PFS 期為3.1 個月（95%CI為2.9～3.4個月）。

Chiang 等［31］報道了5 例接受SBRT 序貫免疫治療在大腫塊HCC 患者中的療效，其中2例血管侵犯，1例合并肝外轉(zhuǎn)移；治療后2 例達(dá)CR，3 例達(dá)PR（其中1 例PR患者降期接受射頻消融治療），中位PFS期為14.9個月（95%CI為8.6～19.0 個月），1 年局部控制率和OS率均為100%；1例患者發(fā)生了≥3級AE（肺炎和皮膚反應(yīng)），未發(fā)生典型放射性肝病。

Chen等［32］開展的一項前瞻性、探索性研究探討了不可切除的HCC接受SBRT（8 Gy3次）序貫特瑞普利單抗+安羅替尼（6 個周期）的療效，中位PFS 期為7.4 個月（95%CI為1.1～27.7個月），ORR為15.0%，DCR為50.0%，14 例患者出現(xiàn)了trAE，18、24 個月OS 率分別為61.1%、50.9%，PFS率分別為39.3%、19.7%。

Li 等［33］開展的一項Ⅱ期研究探討了姑息SBRT+卡瑞利珠單抗在不可切除HCC患者中的療效，姑息放療劑量30～50 Gy，放療第1天同步注射200 mg的卡瑞利珠單抗，之后每3 周輸注1 次；入組21 例患者，中位放療劑量40 Gy，中位免疫治療周期數(shù)為5 個；ORR 為52.4%，中位PFS、OS 期分別為5.8、14.2 個月，6、9、12 個月OS 率分別為85.7%、76.2%、59.9%；5 例患者（23.8%）發(fā)生了3級AE，AE可控，無≥4級AE發(fā)生。

Qiu等［34］前瞻性探討了阿帕替尼+IMRT治療不可切除HCC的療效及安全性，所有患者接受IMRT（生物有效劑量46～60 Gy），并連續(xù)口服阿帕替尼（250～500 mg/d）直到HCC 進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的AE，12 例（36.4%）和21 例（63.6%）患者分別將阿帕替尼作為一線和二線或后線治療；中位PFS 期為7.8 個月（95%CI為3.9～11.7 個月），6、12 個月OS 率分別為96.7%、66.2%，ORR、DCR 分別為15.1%、81.8%，最常見3、4 級trAE 為肝毒性（12.1%），未發(fā)生放射性肝病和5級trAE。

Chen等［35］開展了放療同步索拉非尼治療HCC伴門脈瘤栓的Ⅱ期研究，結(jié)果顯示放療同步索拉非尼對HCC 門靜脈癌栓的有效率達(dá)87%，主要失敗模式為全身和肝內(nèi)野外復(fù)發(fā)。由于該研究治療方法對威脅生命的門靜脈癌栓的良好控制，患者取得了極好的生存，中位PFS 期6.8 個月，中位OS 期16.8 個月。該研究亞組分析顯示Vp3 型癌栓的2年OS 率達(dá)66.1%，中位PFS期達(dá)16個月，遠(yuǎn)超既往報道的術(shù)前低劑量放療+手術(shù)的治療策略；而Vp4 型門靜脈癌栓患者的中位OS 期達(dá)14 個月，中位PFS 期達(dá)4.2 個月，也遠(yuǎn)優(yōu)于目前已報道靶免聯(lián)合治療的結(jié)果。該研究全組患者耐受性良好，未發(fā)生放射性肝病。

Ning等［36］的回顧性研究探討了在ICI及抗血管生成治療啟動的8周內(nèi)聯(lián)合放療在晚期HCC中的療效及安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合放療組的ORR 和DCR 分別為75.9%和100%，中位PFS、OS期分別為8.3個月、未達(dá)到；而未聯(lián)合放療組的ORR 和DCR 分別為24.1%和75.9%，中位PFS、OS 期分別為4.2、9.7 個月；兩組患者報告的任何級別trAE 發(fā)生率無顯著差異。提示相比于ICI 聯(lián)合抗血管生成治療，外放療的加入可顯著提高晚期HCC患者的疾病控制和生存獲益。

Ning 等［37］的另外一項多中心回顧性研究探討了晚期HCC患者在接受至少2個療程免疫治療后病灶增大或疾病進(jìn)展時應(yīng)用補救放療的療效和安全性，結(jié)果顯示36 例患者的中位PFS、OS 期分別達(dá)7.4、18.8 個月，放射野內(nèi)、野外的中位PFS 期分別為17.8、7.9 個月，1、2 年局部控制率分別為67.1%、31.9%；最常見trAE（各級）為腹瀉（33.3%）、皮疹（30.6%）和不適（27.8%），共有14例（38.9%）患者發(fā)生3～4級trAE。

附錄4 靶免聯(lián)合治療中需要特別注意鑒別診斷的AE特點和處理要點

（1）高血壓和心血管毒性：高血壓是腫瘤抗血管生成藥物最常見的AE 之一，引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。從用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為26 d，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好控制。irAE 尚未見單純高血壓報道，免疫性心肌炎、免疫性內(nèi)分泌系統(tǒng)AE 如甲狀腺功能亢進(jìn)、免疫性腎損傷等可能引起高血壓，患者除了高血壓外往往有其他的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。診治建議：靶免聯(lián)合治療中常規(guī)監(jiān)測血壓。如出現(xiàn)高血壓按CTCAE 進(jìn)行分級，并按級別給予鈣通道阻滯劑類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑類降壓藥物控制血壓。如患者伴隨心功能不全等其他高血壓之外的臨床表現(xiàn)，建議篩查心肌酶譜、心電圖及BNP、甲狀腺功能等進(jìn)一步除外。

（2）蛋白尿和腎損傷：靶向藥物和ICI的腎irAE臨床特點異同、鑒別要點及管理措施見下表1。

表1 血管靶向相關(guān)和ICI相關(guān)腎損傷的區(qū)別Table 1 The difference between vascular targeting related and immune checkpoint inhibitou related renal injury

診治建議：對于24 h 尿蛋白<2 g 者，不需要調(diào)整靶向藥物劑量，可定期24 h尿蛋白監(jiān)測；對于24 h尿蛋白>2 g 者，需要暫停服用靶向藥物，繼續(xù)監(jiān)測24 h 尿蛋白定量，恢復(fù)至<2.0 g，下調(diào)劑量服用靶向藥物。對于合并肌酐升高者，可暫停靶向藥物監(jiān)測肌酐變化；如肌酐持續(xù)升高至>3級，建議腎臟專科就診，除外腎前性、腎后性等其他導(dǎo)致肌酐升高的原因并腎活檢，治療上建議使用1～2 mg/kg糖皮質(zhì)激素治療。

（3）腹瀉和結(jié)腸炎：靶向藥物相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高，但是嚴(yán)重程度一般較輕；部分以大便次數(shù)增加為主，部分可伴隨稀水樣便，偶有便血，一般不合并腹痛、發(fā)熱等其他癥狀。ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生率<1%（PD-1/PD-L1抑制劑），多為稀水樣便，也可有膿血變，也可合并全身癥狀如發(fā)熱及腹痛，如未接受激素治療更容易發(fā)展為3～4 級腹瀉；鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡檢查，包括鏡下表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)。

診治建議：對于1～2 級腹瀉，建議調(diào)整飲食，酌情給予止瀉藥物對癥處理；如癥狀持續(xù)不緩解逐漸加重至3～4級，建議完善結(jié)腸鏡檢查明確診斷。對于免疫性腸炎患者，建議停用ICI，開始1～2 mg/kg 激素治療，必要時可考慮生物制劑如英夫利昔單抗治療。

（4）皮疹：靶向藥物的皮疹以手足綜合征最為常見，偶可見全身丘疹，一般病情較輕，全身癥狀不明顯，治療上以對癥處理為主。而皮膚irAE 是ICI 治療后最高發(fā)生率之一，臨床表型及輕重程度多種多樣，包括丘疹/斑丘疹、皮膚瘙癢、白癜風(fēng)、苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性類天皰瘡、肉芽腫性疾病、伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、Stevens-Johnson 綜合征和Sweet綜合征等。不同類型的皮疹提示不同的嚴(yán)重程度。1～2 級丘疹/斑丘疹可通過外用激素類軟膏、口服抗組胺類藥物治療，2～3 級可考慮口服激素治療；大皰性Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和DRESS綜合征等屬于高級別皮膚損傷，嚴(yán)重程度更高，應(yīng)該在皮膚科專科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。需注意，靶免聯(lián)合治療時，靶向藥物相關(guān)的手足綜合征和免疫性皮膚反應(yīng)可以同時或先后發(fā)生，需注意皮疹在形狀、性質(zhì)、分布范圍及全身癥狀方面的變化，以及時發(fā)現(xiàn)重癥免疫性皮疹，盡早進(jìn)行治療。

診治建議：靶免治療時需監(jiān)測有無皮疹的發(fā)生以及皮疹分布范圍、形狀等變化。典型的手足綜合征以外用藥物局部處理為主，3～4 級者可暫停靶向藥物治療。對于1～2 級斑丘疹，建議局部外用藥物治療為主。如1～2 級斑丘疹未緩解或發(fā)展為3～4 級或出現(xiàn)其他性質(zhì)的皮疹，應(yīng)去皮膚科就診、暫停靶免治療、考慮皮膚活檢，使用糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑治療。

（5）甲狀腺功能減退：無論是靶向相關(guān)的甲狀腺功能減退還是免疫相關(guān)的甲狀腺炎，均無需停用靶免治療，均以補充甲狀腺素為主。

診治建議：靶免治療前后常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能，如出現(xiàn)游離甲狀腺素下降，開始小劑量補充甲狀腺素片并注意監(jiān)測，逐步調(diào)整劑量至合適范圍。

（6）血小板下降：靶向藥物相關(guān)的血小板下降發(fā)生率為10%～50%，其中3～4級的<10%，而ICI相關(guān)血小板下降的發(fā)生率<1%，因此靶免聯(lián)合治療中出現(xiàn)的血小板下降絕大部分為1～2 級的靶向藥物相關(guān)的血小板下降。治療上，通過血小板生成素（thrombopoietin，TPO）或者TPO類似物的治療并注意監(jiān)測，維持血小板在穩(wěn)定狀態(tài)。如出現(xiàn)頑固的4 級血小板下降，考慮免疫相關(guān)的血小板下降可能，則可進(jìn)一步完善骨髓穿刺（涂片+活檢）明確。

診治建議：建議靶免治療前后常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)。1～2 級血小板下降且無出血傾向者可繼續(xù)監(jiān)測觀察，考慮使用TPO 或TPO 類似物；如出現(xiàn)3～4 級血小板下降或血小板持續(xù)不恢復(fù)，考慮骨髓穿刺活檢，篩查其他原因如病毒感染；免疫相關(guān)性血小板下降者考慮使用糖皮質(zhì)激素和/或靜脈滴注人免疫球蛋白。

附錄5 靶免聯(lián)合局部治療時需重點關(guān)注和鑒別診斷的AE臨床特征及處理要點

（1）肝功能損傷：肝irAE 發(fā)生率<1%，中位發(fā)生時間在免疫治療開始后6 周左右。臨床上可分為肝小葉型（轉(zhuǎn)氨酶升高為主）、膽管炎型（膽紅素升高為主）和混合型（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素一起升高）。臨床上肝irAE往往輕微、起病隱匿，其是否發(fā)生和患者是否存在基礎(chǔ)肝病無明確相關(guān)性，影像學(xué)檢查常無陽性提示，肝穿刺病理可有特征性的表現(xiàn)；未接受激素和/或ICI 治療者對常規(guī)保肝治療效果不佳。局部治療如射頻消融、HAIC 治療相關(guān)的肝功能損傷往往和局部治療具有明確的時間相關(guān)性，多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高為主，或原有肝功能不全的進(jìn)一步惡化；經(jīng)過保肝支持治療多可緩解。放療相關(guān)肝炎的發(fā)生往往和放療的照射面積大、照射劑量高相關(guān)，也多與患者的基礎(chǔ)肝病相關(guān)；嚴(yán)重者可發(fā)生放射性肝病，死亡率高。另外，肝膽腫瘤患者出現(xiàn)肝功能損傷時，均需首先明確除外病毒性肝炎活動、梗阻性黃疸和肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展所致。

診治建議：靶免聯(lián)合局部治療出現(xiàn)肝功能損傷時，需結(jié)合臨床進(jìn)行充分的鑒別診斷，內(nèi)容包括免疫性肝功能損傷、化療相關(guān)藥物性肝炎、介入治療引起的肝功能損傷、病毒性肝炎急性發(fā)作、梗阻性黃疸和肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展等。建議充分了解既往肝病病史、酒精攝入史、病毒性肝炎感染史，完善肝膽影像學(xué)檢查（CT、MRI、超聲）等，常規(guī)篩查嗜肝病毒指標(biāo)及自身抗體進(jìn)行鑒別；篩查凝血指標(biāo)、血氨等充分評估肝損傷嚴(yán)重程度。對于1～2級肝功能損傷，可先停用可疑藥物，行常規(guī)保肝治療并觀察肝功能變化，效果欠佳者考慮加用糖皮質(zhì)激素治療。對于3～4 級肝功能損傷及常規(guī)保肝治療后效果不佳者，建議使用糖皮質(zhì)激素1～4 mg/kg 治療并觀察療效，對于效果欠佳者建議行肝穿刺活檢。

（2）發(fā)熱：ICI相關(guān)的發(fā)熱多為某個系統(tǒng)irAE 的全身癥狀，多伴隨某個系統(tǒng)的明確損傷，如肺炎、肝炎、皮疹等，其發(fā)生時間與局部治療無相關(guān)性；局部介入治療后發(fā)熱包括操作相關(guān)發(fā)熱如吸收熱、局部感染、肝膿腫等。合并血常規(guī)降低者需警惕化療后骨髓抑制導(dǎo)致的機會性感染。

（3）血小板降低：免疫相關(guān)性血小板降低發(fā)生率<1%。介入治療后肝功能惡化可導(dǎo)致血小板下降，發(fā)生血栓栓塞時可出現(xiàn)消耗性血小板降低，另外化療藥物引起的骨髓抑制可導(dǎo)致血小板降低；需結(jié)合病史及臨床特點進(jìn)行鑒別診斷。

參與共識編寫和討論的專家（以姓氏拼音為序）：畢新宇、蔡建強、陳波、杜順達(dá)、洪智賢、黃振、陸蔭英、孫永琨、王漢萍、王曉東、楊正強、袁春旺、曾道炳、翟醫(yī)蕊、張雯、趙宏、趙海濤、趙建軍、周愛萍、周健國

共識執(zhí)筆專家：畢新宇、陳波、洪智賢、陸蔭英、孫永琨、王漢萍、王曉東、楊正強、袁春旺、曾道炳、趙海濤