化痰安神熄風方治療原發性高血壓痰濁上擾證的療效及對相關靶器官損害的影響*

羅瑞欽，廖蔚茜，唐 彥，商曉明

（1.上海中醫藥大學深圳醫院，廣東 深圳 518000；2.深圳市羅湖區中醫院，廣東 深圳 518000）

高血壓靶器官損害是指高血壓持續進程中出現的心、腦、腎等器官功能或結構的改變，是導致心腦血管疾病不良事件的主要危險因素[1-2]。在常規降壓方案治療下，部分患者仍會逐漸出現心、腦、腎等靶器官的損害，說明高血壓仍存在其他發病機制尚待探索[3]。近年來研究表明，高血壓是一種慢性低級別炎癥性疾病，并且靶器官損害是高血壓所致心血管疾病的總風險預測因子[4-5]。近年來衍生出一些新的復合指標，包括單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyteto highdensitylipoprotein cholesterol ratio，MHR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等能夠較好反映高血壓導致的靶器官損傷[6-8]。本研究以MHR、NLR、PLR等復合指標為研究切入點，探討化痰安神熄風方治療原發性高血壓痰濁上擾證的療效及對相關靶器官損害的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 （1）原發性高血壓診斷標準。參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[9]的診斷和分級標準：在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。患者既往有原發性高血壓病史，目前正在使用降壓藥物，血壓低于140/90 mm Hg也診斷為原發性高血壓。（2）心、腎、血管損害診斷標準。①心損害：超聲心動圖顯示左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）男性≥125 g/m2，女性≥120 g/m2；②早期腎損害：尿微量白蛋白30～300 mg/24 h或尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g；③頸內動脈損害：頸動脈超聲示內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）≥0.9 mm或頸動脈粥樣斑塊形成。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]、《中醫內科學》[11]及《中醫量化診斷》[12]擬定。痰濁上擾證：頭暈，頭重如蒙，胸悶作惡，嘔吐痰涎，身重困倦，舌淡苔白膩，脈弦滑。

1.2 納入標準 （1）符合高血壓1級或2級的原發性高血壓，或既往3級高血壓，目前服用降壓藥物，血壓控制在160/90mm Hg以內的患者；（2）符合診斷標準中關于心、腎及頸內動脈損傷的患者；（3）中醫辨證為痰濁上擾證；（4）年齡18～70歲，性別不限制；（5）具有良好的依從性，自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）高血壓危象及繼發性高血壓病患者；（2）合并嚴重的靶器官損害及其他慢性疾病，如2型糖尿病血糖控制不佳（空腹血糖＞11.1 mmol/L，或合并周圍神經病變）、嚴重高脂血癥、慢性肝腎功能不全、射血分數降低性心衰、惡性心律失常；（3）特殊人群（孕婦、精神病、惡性腫瘤患者）。

1.4 脫落與剔除標準 （1）患者治療期間出現明顯的肝腎損害、電解質紊亂等不良反應；（2）患者在治療期間出現高血壓危象；（3）患者在治療期間未按醫囑規律服藥。

1.5 研究對象 選取2021年11月至2022年7月在深圳市羅湖區中醫院心內科住院部及門診治療的原發性高血壓伴輕度心、腎及頸內動脈損害，且中醫辨證符合痰濁上擾證的患者100例。按照隨機數字表法分為治療組及對照組各50例。本研究通過深圳市羅湖區中醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2022-KY-059）。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 （1）調控血壓及微量蛋白尿：苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，規格：5 mg/片）口服，1片/次，1次/d；厄貝沙坦氫氯噻嗪片（正大天晴制藥有限公司，每片含厄貝沙坦150 mg、氫氯噻嗪12.5 mg）口服，1片/次，1次/d；（2）調控血脂及穩定頸內動脈斑塊：阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規格：20 mg/片）口服，1片/次，1次/d；（3）飲食指導：予低鹽低脂飲食。連續治療12周。

1.6.2 治療組 在對照組治療基礎上予化痰安神熄風湯，方藥組成：法半夏9 g，白術10 g，天麻10 g，鉤藤（后下）10 g，枳實10 g，竹茹10g，茯苓15 g，澤瀉10 g，黃連5 g。以上藥物由深圳市羅湖區中醫院煎藥室提供，1劑/d，水煎取汁200 mL，早晚兩次溫服。連續治療12周。

1.7 觀察指標 （1）中醫證候積分：于治療前、治療12周后觀察患者頭暈、頭重如蒙、胸悶作惡、嘔吐痰涎、身重困倦等情況，根據癥狀嚴重程度分別計分。無癥狀為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。（2）血壓監測：采用無創型攜帶式動態血壓監測儀進行血壓監測，通過計算機分析系統獲得24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP），并計算24 h平均收縮壓變異系數（24 h SBPV）、24 h平均舒張壓變異系數（24 h DBPV）。（3）靶器官損害指標：采用超聲心動圖記錄LVMI；采集患者隨機中段尿，應用全自動生化分析儀及尿微量白蛋白測定試劑盒檢測尿微量白蛋白、肌酐，計算尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）；采用頸動脈彩色超聲多普勒檢測頸動脈內膜中層厚度（IMT）。（4）血常規與血脂：采用全自動血球計數定量儀、生化分析儀檢測并記錄血常規與血脂相關檢測，并利用該儀器計算NLR、MHR、PLR。（5）不良反應。

1.8 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]擬定。顯效：治療后舒張壓下降≥10 mm Hg并降至正常范圍，或舒張壓下降≥20mmHg；有效：治療后舒張壓下降＜10 mm Hg，且降至正常范圍，或下降10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30mmHg；無效：治療后血壓下降未達到上述標準。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布，以“均數±標準差”（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Spearman進行相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者治療前后中醫證候總積分比較 治療前，兩組患者中醫證候總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者中醫證候總積分均較治療前下降，且治療組患者治療后中醫證候總積分低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫證候總積分比較 （，分）

表3 兩組患者中醫證候總積分比較 （，分）

?

2.4 兩組患者治療前后24 h動態血壓及血壓變異性比較 治療前，兩組患者24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV均下降，且治療組患者治療后24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后24 h 動態血壓及血壓變異性比較 （）

表4 兩組患者治療前后24 h 動態血壓及血壓變異性比較 （）

?

2.5 兩組患者治療前后心、腎及頸內動脈等靶器官損害比較 治療前，兩組患者LVMI、UACR、IMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者LVMI、UACR、IMT均下降，且治療組患者治療后LVMI、UACR、IMT均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后心、腎及頸內動脈等靶器官損害比較 （）

表5 兩組患者治療前后心、腎及頸內動脈等靶器官損害比較 （）

?

2.6 兩組患者治療前后MHR、NLR、PLR比較 治療前，兩組患者MHR、NLR、PLR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者MHR、NLR、PLR均下降，且治療組患者治療后MHR、NLR、PLR均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后MHR、NLR、PLR 指標比較

2.7 靶器官相關損害指標與MHR、NLR、PLR的相關性 MHR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關（P＜0.05），且三者與MHR均呈低度相關；NLR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關（P＜0.05），且三者與NLR均呈中度相關；PLR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關（P＜0.05），且三者與PLR均呈中度相關。（見表7）

表7 靶器官相關損害指標與MHR、NLR、PLR 的相關分析

2.8 兩組患者不良反應比較 兩組患者在治療期間均未出現高血壓危象及腎功能惡化，也無明顯的肝功能異常及電解質紊亂，服藥期間無腹痛、腹瀉、嘔吐等嚴重的胃腸道不適癥狀出現。

3 討論

高血壓靶器官的損害能在一定程度上反映出疾病的嚴重程度。原發性高血壓早期心臟損害可表現為左心室的肥厚，臨床可采用超聲心動圖檢測左心室質量指數（LVMI）來診斷左心室肥厚；頸動脈內膜中層厚度（IMT）是診斷高血壓患者動脈粥樣硬化的重要早期指標，有助于預測腦血管疾病的發生；尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）是無癥狀高血壓相關腎損害的一項重要指標，也是高血壓預后的獨立危險因素。上述3個指標臨床易于檢測，且穩定性高，因此早期識別靶器官的損害能夠延緩此病的進展[13-14]。研究表明，在原發性高血壓導致相關靶器官損害的過程中，炎癥信號的過度激活參與了此損傷機制，并且原發性高血壓是一種慢性低級別炎癥性疾病[15-16]。近幾年衍生出的與炎癥相關的復合指標，包括單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等可能比單獨的炎癥細胞及炎癥因子更能反映炎癥反應的程度[17]，并且這些相關復合指標能夠預測高血壓導致心、腦、腎等靶器官的損傷[18]。MHR能夠反映血管內皮的慢性炎癥反應以及氧化應激反應，并能夠預測早期左心室的肥厚[19-20]。NLR是反映炎癥劇烈程度的新型炎癥指標，對免疫反應及炎癥反應的動態變化更敏感，如在心、腦、腎等早期的血管損害過程中，NLR表達升高[21-22]。PLR作為前瞻性的實驗室合成指標，在監測涉及凝血功能、血流動力學改變、炎癥級聯的眾多疾病方面可能更有意義[23-24]。此外，聯合檢測MHR、NLR、PLR水平變化可能比單獨的炎癥因子受到的外在影響更小，因此以MHR、NLR、PLR的水平變化作為研究切入點，對研究高血壓導致的靶器官損傷變化更有實際臨床意義。

原發性高血壓屬于中醫學中“頭痛”“眩暈”等范疇。由于居民飲食結構和生活方式的改變，多食膏粱厚味已成為常態。肥甘厚膩之品可釀生痰濁，阻礙五臟六腑之氣機。痰濁上擾清竅則發眩暈，累及眼絡則視物不明，達心則可導致心脈閉阻，下滯腎府則導致精微不藏，下溺則為尿濁之變[25]。因此，臨床應該重視從痰濁論治高血壓。前期研究發現原發性高血壓痰濁上擾證患者具有更高的血壓變異性[26]，故本研究結合原發性高血壓患者痰濁的臨床特點，制定了化痰安神熄風方。方中半夏燥濕化痰，天麻平肝熄風。兩藥相合兼治風、痰，為風痰上擾清竅而設。白術配茯苓以健脾滲濕，治痰以求本；枳實、竹茹、鉤藤三藥相合以加強除煩安神化痰之功；佐以澤瀉、黃連加強清熱利濕之效，使痰濕之邪出路。全方寒溫并用，補瀉兼施，具有化痰降濁、安神息風的功效。現代藥理研究表明，方中藥物具有調節血管內皮功能、抑制炎癥及氧化應激反應、改善血管重塑等藥理作用[27-29]。因此本研究擬從炎癥反應對原發性高血壓導致的心、腎、頸動脈等的早期損害為研究切入點，探討化痰安神熄風方的降壓療效及改善靶器官損傷的作用機理，以期為臨床中醫治療高血壓、預防和減輕靶器官損傷，最終延緩血管重塑提供新的治療思路和方法。

本研究結果表明，化痰安神熄風方聯合西醫常規降壓方案對原發性高血壓痰濁上擾證患者有良好的臨床療效，并能夠有效改善患者的臨床癥狀。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05），且治療組患者治療后中醫證候積分低于對照組（P＜0.05）。此外，在連續治療12周后，治療組與對照組患者在24 h動態血壓及血壓變異性的控制上均有良好效果，但治療組患者治療后24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV及24 h DBPV均低于對照組（P＜0.01），說明化痰安神熄風方對于血壓的下調可以在常規西藥降壓的基礎上起到增效的作用，并且減少患者的血壓變異性。另外在改善高血壓靶器官早期損害指標方面，兩組患者治療后LVMI、UACR、IMT、MHR、NLR、PLR降低，且治療組療效優于對照組（P＜0.05）。此外相關性分析結果表明，MHR、NLR、PLR分別與LVMI、UACR、IMT之間呈正相關，說明化痰安神熄風方在常規西藥降壓藥的基礎上，能夠較好地保護高血壓導致的心、腎及頸內動脈等靶器官損害，并且能夠有效改善MHR、NLR、PLR等新型炎癥復合指標。

綜上所述，在常規西藥降壓藥的基礎上，化痰安神熄風方能夠通過影響MHR、NLR、PLR等復合指標的變化，進而逆轉高血壓導致的心、腎及頸內動脈等靶器官的早期損害，從而達到降血壓及延緩靶器官損害進展的效果。

但本研究只納入了100例原發性高血壓痰濁上擾證患者，樣本量有限，且觀察周期偏短，研究結果可能有一定偏倚。今后的研究中應延長觀察周期，并增加樣本量進一步證實化痰安神熄風方治療原發性高血壓相關靶器官損害的臨床療效。