凝血酶生成試驗及凝血因子監測在老年創傷性骨折病人術后下肢深靜脈血栓形成中的預測價值分析

張新波 萬海山 陳東 曲野

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)及栓子脫落引發肺栓塞(pulmonary embolism,PE)被認為是創傷性骨折病人圍手術期較嚴重的并發癥[1]。這些并發癥會延長住院時間、增加住院費用[2-3]。老年病人發生創傷后,凝血酶及凝血因子易在局部聚集、形成血栓。Hansson等[4]研究表明,對于50歲以上病人來說DVT累積發生率為0.50%,而80歲以上則為10.71%。對老齡病人應引起重視。DVT多發生于筋膜下深部靜脈內[5],但因其臨床表現通常不典型而被漏診。早期對骨折術后病人進行DVT有關風險進行量化評價對DVT 的防治有重要意義。凝血酶生成試驗(thrombin generation assay,TGA)可對病人體內凝血酶的生成情況進行監測,其具有預測靜脈血栓栓塞事件的能力[6]。本研究將探討凝血酶生成試驗、纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ對老年創傷性骨折病人術后下肢深靜脈血栓形成的預測價值,擬為高風險病人盡早實施干預措施提供參考依據,進而降低DVT發生概率和改善預后。

對象與方法

一、對象

2019年3月～2022年3月因創傷致股骨干骨折在我院創傷骨科行手術治療且年齡>60歲的病人104例。以手術當天為研究起點,按5天內是否發生DVT分為DVT組(23例)和非DVT組(81例)。納入標準:(1)閉合性新鮮骨折(時間<2周);(2)隨訪資料完整。排除標準:正接受抗凝治療或術前1周內有使用抗凝藥物;合并心、肝、腎等器官功能異常;明確有深靜脈血栓形成或有靜脈血栓史;有免疫系統、腫瘤等疾病史;有血友病等血液系統疾病家族史。本研究獲得我院倫理委員會批準(倫理批準編號:LL201900075)。病人均簽署了知情同意書。術后出現有癥狀的DVT且經超聲證實為DVT的病人為4例,術后5天經雙下肢深靜脈彩超檢查發現DVT病人19例,共計23例;無癥狀性PE病人。兩組病人一般資料比較,見表1。

二、方法

1.手術方法:包括髓內釘、鋼板內固定或兩者聯合。入院后排除抗凝禁忌后予低分子肝素4 000 U皮下注射預防性抗凝。

2.通過醫院病歷集成系統收集病人相關病史資料。凝血酶生成試驗及凝血因子監測的各項指標以病人術后第一天空腹查靜脈血的檢測結果為準。凝血酶生成試驗利用熒光檢測儀器和自動校正凝血酶曲線法(CAT)軟件檢測凝血酶生成量。CAT軟件自動檢測并生成凝血酶生成曲線。凝血酶生成曲線主要包括:(1)延遲時間(LT);(2)凝血酶生成峰值;(3)達峰時間(ttPeak)。凝血因子指標包括纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ。根據術前24小時及術后第5天進行的雙下肢深靜脈超聲檢查結果判斷病人術后是否發生DVT。當術后病人出現下肢疼痛,立即行雙下肢深靜脈彩超,若結果為陽性,則進入DVT組。診斷標準:靜脈管腔不能被壓扁;靜脈管腔內有實性回聲;管腔內血流信號充盈缺損或消失;血流頻譜失去期相性改變。

表1 兩組病人一般資料比較

三、統計學方法

結果

1.兩組凝血酶生成試驗及凝血因子相關指標比較見表2。在1 pmol/L 組織因子(TF)激活及5 pmol/LTF激活條件下,峰值在兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。FⅤ、FⅧ、Fib比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 凝血酶生成試驗及凝血因子指標對老年創傷性骨折病人術后發生DVT的預測價值

2.各觀察指標對DVT病人的預測價值評價:將表1及表2中差異有統計學意義的比較項目進行ROC曲線分析,因ttPeak僅在5 pmol/L TF激活條件下有顯著統計學差異,因此凝血活酶生成試驗中納入5 pmol/L TF激活條件下的峰值指標。ROC曲線分析結果顯示,創傷至手術的時間、5 pmol/L TF 激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib對老年創傷性骨折病人術后下肢DVT形成均有預測價值(AUC>0.75,P<0.001)。各指標的預測價值詳見表3。

3.聯合預測分析見表4。根據表3中每個預測指標的截斷值將其轉化為二分類變量,記為是否具有危險因素。統計每例病人存在的危險因素數量,統計危險因素數量與術后發生DVT間的關系。各指標聯合預測老年創傷性骨折病人術后下肢DVT形成的預測價值更大(AUC為0.91,P<0.01)。

討論

目前關于術后發生DVT危險因素或預測指標的研究多將D-二聚體等凝血指標納入,眾多研究表明,D-二聚體檢測雖具有較高的靈敏度,但其特異性較低,因此更多地用于排除性診斷[7]。凝血酶生成試驗及凝血因子檢測從凝血途徑入手,能更加精準地評價病人凝血系統的狀態[6]。創傷性骨折引起的血管壁損傷可促進凝血激活酶生成,從而引起下肢 DVT。本研究結果顯示,手術時間、5 pmol/L TF 激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib對病人術后發生DVT有較好的預測作用。

表4 老年創傷性骨折病人危險因素數量與術后 發生DVT的關系

圖1 創傷至手術的時間、5 pmol/L TF激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib及聯合指標對老年創傷性骨折病人術后下肢DVT形成的ROC曲線

創傷性骨折發生至病人行手術治療的等待期越長,病人制動時間及臥床時間越長,血液流動減緩,發生血栓的風險越高[1]。夏菲霞等[8]對126例老年髖部骨折病人術中發生DVT的危險因素進行了多元回歸分析,結果表明發生骨折至手術的時間越長,術后DVT的風險越高。Fei等[9]對218例股骨粗隆間骨折病人術后血栓形成的相關危險因素進行了評估,結果顯示,骨折至手術之間的時間是術后發生DVT的獨立危險因素,與本研究結果一致。老年病人入院后應在完善術前檢查和改善患肢腫脹后盡早行手術治療。

凝血酶生成試驗可通過測定凝血酶的生成來全面評估出凝血系統的功能,被認為是評估血栓性疾病風險的一種有效檢驗手段[10]。Zhao等[7]對914例VTE病人進行前瞻性隊列研究表明,對于凝血酶生成>400 nM的病人復發率為20.0%,而凝血酶生成<400 nM的病人復發率僅為6.5%。Espitia等[11]研究表明,凝血酶生成試驗中的峰值指標有助于預測內科住院病人在住院期間是否易發生VTE。本研究中,5 pmol/L TF激活條件下的凝血酶生成試驗中的峰值指標的AUC為0.81,說明峰值指標對于老年創傷性骨折術后病人發生DVT的預測效能較好,其截斷值為218.50 nM。對于兩種濃度TF 激活條件下ttPeak值在DVT組和非DVT組存在較大差異的原因,Espitia等[11]分析可能是與低TF濃度無法誘導級聯凝血系統充分激活有關。因此,臨床實際檢驗可在5 pmol/L TF激活條件下進行,可以提高檢驗工作的效率。

在凝血發生過程中,FⅧ 通過輔助 FⅪa從而加速FⅪa對FⅩ的激活,促進凝血過程呈爆發式級聯反應。FⅧ升高與DVT之間的關系已得到認可[12]。潘以鋒等[12]等研究表明,急性DVT病人體內FⅧ活性水平高于對照組。FⅤ作為凝血酶原復合物中活化的FⅩ的輔因子,在促進“凝血級聯”反應中血凝塊的中發揮著重要作用。唐金鳳等[13]的研究表明,血漿FⅤ高活性是病人發生下肢DVT的危險因素。本研究結果顯示,DVT組和非DVT組FⅤ、FⅧ活性差異有統計學意義,可以作為老年創傷性骨折術后發生DVT的早期篩查指標。

各指標聯合預測老年創傷性骨折病人術后下肢DVT形成的預測價值更大。本研究所得到的敏感預測指標的AUC各不相同,將各指標聯合后,AUC可達到0.91,診斷效能優秀。老年創傷性骨折病人應排除手術禁忌證后盡早手術,嚴密檢測術后凝血酶生成量及相關凝血因子指標,及時采取預防措施,降低術后發生DVT的概率。

術前對無抗凝禁忌的病人采取預防性抗凝措施,但DVT的發生率仍然較高。本研究揭示了早期預測病人術后發生DVT的敏感診斷指標。本研究中僅納入了術后5天內發生下肢DVT的病人,可能遺漏了發生遲發性DVT的病人,今后將延長隨訪時間來進一步驗證。本研究對凝血酶生成試驗及相關凝血因子指標對DVT的發生進行了深入研究,對臨床資料的統計分析不夠深入,需要進一步擴大預測指標的范圍。