經尿道膀胱腫瘤等離子整塊剜除術對非肌層浸潤性膀胱癌病人排尿功能、血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平的影響

梁峰 丁俊 孫建鳴 劉俊強 張超

非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer,NMIBC)指非上皮內浸潤生長膀胱癌,其中1/5～1/3會進展成浸潤性膀胱癌[1]。既往多采取經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)治療NMIBC,手術創傷較大,可能引發并發癥,術后復發風險大[2]。近年來微創技術不斷創新、發展,經尿道膀胱腫瘤等離子整塊剜除術(transurethral en-blocresection of bladder tumor,TeURBT)逐漸在NMIBC治療中廣泛應用[3],本研究探討TeURBT對NMIBC病人排尿功能及相關血清指標的影響。

對象與方法

一、對象

2019年1月～2022年5月我院收治的NMIBC病人74例。納入標準:(1)符合NMIBC診斷標準[4],且經膀胱鏡檢查、術后病理確診;(2)均為初診病人;(3)有手術指征,均簽署手術同意書;(4)認知正常,無精神、神經相關疾病;(5)無轉移病灶;(6)能耐受手術且均順利完成;(7)術后1年內均獲訪。排除標準:泌尿系統感染;其他惡性腫瘤;嚴重基礎疾病、肝腎等嚴重異常;近期有腹部手術史;凝血異常;術后無(或)不規律膀胱灌注化療;免疫系統異常;因各種原因中途退出或失訪。本研究為隨機、陽性平行對照前瞻性研究,抽簽法隨機將其分為TeURBT組與TURBT組,每組各37例。兩組病人年齡、腫瘤直徑等基線資料相匹配(P>0.05)。見表1。本研究經我院倫理委員會批準(倫理批號:20230722)。

二、方法

1.手術方法:截石位,椎管內麻醉。采用美創(MECHAN)等離子高頻電刀PLA-600及其配套的等離子電切套件,電切、電凝功率分別為160 W、80 W。(1)TeURBT組:對腫瘤基底前后1 cm準確定位,經由袢狀電切環電切至黏膜下層,隨后電切環放到黏膜下層,往腫瘤根部深處而去(采取逆行推進方式),推至腫瘤根部深肌層與漿膜層之間的疏松層面后,經由袢狀電極由后往前電切,將腫瘤整塊剜除,電凝止血。若腫瘤直徑不足3 cm,經由電切鏡外鞘直接取出;若3 cm及以上時,先通過電切環于腫瘤與基底間切斷組織塊,再經由電切鏡外鞘取出,留置導尿管,手術結束。(2)TURBT組:經尿道置入電切鏡以定位腫瘤組織,通常選擇腫瘤基底附近1 cm進行電凝標記,電切環從腫瘤表面往基底逐層切除,至膀胱肌層,且切除腫瘤基底部周圍膀胱黏膜組織,電凝止血,經由Elik吸出腫瘤組織碎塊,生理鹽水持續沖洗,留置導尿管,手術結束。

表1 兩組病人基線資料對比

2.術后治療:依據臨床實踐指南[4],所有病人術后均應給予膀胱灌注化療(若病人術中出現膀胱穿孔或術后發生明顯血尿,則不宜即刻膀胱灌注化療),化療藥物為吉西他濱。若NMIBC病人為低危,術后僅給予即刻單次膀胱灌注化療,若為中高危,除了即刻化療外,還需結合早期及維持膀胱灌注化療。

3.觀察指標:(1)主要評估指標:腫瘤有效切除率,可以完全切除肉眼可見腫瘤病灶且創面有效凝固止血即腫瘤有效切除。(2)次要評估指標:手術時間、術中失血量、導尿管留置時間、膀胱沖洗時間、住院時間。術后并發癥,涉及到閉孔反射、膀胱穿孔等;術前、術后14天檢測兩組病人排尿量、每秒最大尿流量;術前、術后3個月、術后6個月、術后12個月清晨空腹采靜脈血,采用酶聯免疫吸附法測定甲殼質酶蛋白40(chitin enzymes protein-40,YKL-40)、膀胱特異性核基質蛋白-1(bladder cancer specific antigen-1,BLCA-1)水平,采用分光光度法(硝基苯酚為底物)測定血清對氧磷酶-1(recombinant paraoxonase-1,PON-1)水平;統計病人術后病理分期(TNM分期依據國際抗癌聯盟指出的相關標準[5],Ta期即非浸潤性乳頭狀癌,T1期即腫瘤對上皮下結締組織侵襲)。

4.隨訪:術后出院后間隔3個月隨訪1次,隨訪1年,統計兩組病人術后3個月、6個月、12個月復發(膀胱鏡復查可見新發病灶)率。

三、統計學處理

表2 兩組手術相關指標比較

表3 兩組術后并發癥發生情況比較(例,%)

結果

1.腫瘤有效切除率:兩組病人膀胱腫瘤有效切除率均為100.00%。

2.兩組手術相關指標比較見表2。結果表明,TeURBT組手術時間長于TURBT組,術中失血量、導尿管留置/膀胱沖洗/住院時間均短于TURBT組,差異有統計學意義(P<0.05)。

3.兩組術后并發癥見表3。結果表明,TeURBT組術后并發癥總發生率明顯低于TURBT組,差異有統計學意義(P<0.05)。

4.兩組排尿功能比較見表4。結果表明,術前兩組排尿量、每秒最大尿流量比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組術后14天排尿量、每秒最大尿流量均明顯增多,差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組排尿功能相關指標比較

5.兩組血清指標比較見表5。結果表明,兩組術前血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組術后3個月、6個月、12個月血清YKL-40、BLCA-1水平較術前均明顯下降,PON-1水平明顯上升,差異有統計學意義(P<0.05);兩組術后3個月、6個月血清YKL-40、PON-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),TeURBT組術后12個月血清YKL-40水平明顯低于TURBT組,PON-1水平明顯高于TURBT組,TeURBT組術后6個月、12個月血清BLCA-1水平均低于TURBT組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平變化比較

6.兩組術后病理及復發情況比較見表6。結果表明,TeURBT組中術后病理分期中Ta期24例,T1期13例,腫瘤標本均包括肌層組織,術后病理檢查顯示腫瘤殘留1例,1個月后再次手術。TURBU組無完整腫瘤標本,病理分期不夠準確。隨訪1年,TeURBT組累積復發率明顯低于TURBT組,差異有統計學意義(P<0.05)。

討論

TURBT被稱為NMIBC治療“金標準”[6],該術式采取零碎方式對病灶切除,可能造成病灶殘留、腫瘤細胞播散等,增加術后復發風險,且切碎病灶可能影響病理醫生判斷,不利于后續治療方案制定及病人預后;同時側壁腫瘤切除時,電流和病人之間形成閉環,易發生閉孔放射等并發癥。TeURBT于 TURBT基礎上改進,先對病灶安全切除范圍進行標記,電切黏膜至肌層,電極正確放于切割部位,對腫瘤組織鈍性剝離,可預防或減少腫瘤細胞播散[3,7]。

本研究中,TeURBT相比TURBT手術時間更長,與開凱等[8]報道相符,而與胡森等[9]報道相反,出現上述差異可能與病人、手術醫師技術不同等有關。TURBT臨床應用較早,技術較成熟,TeURBT為新型技術,術中為了精確操作可能花費較多的時間。術中失血量、導尿管留置/膀胱沖洗/住院時間上TeURBT相比TURBT顯著少,與上述報道一致[8-9]。先切斷病灶基底周圍滋養血管,有效阻斷部分腫瘤血供,進而減少腫瘤分離、切除環節的出血量;而TURBT術中需對病灶多次切除,增加血管損傷幾率,增多失血量。同時,TURBT術后機體膀胱內有部分微小出血灶,致使術后尿中紅細胞較多,進而延長導尿管留置時間及膀胱沖洗時間,增加病人住院時間。本研究中,TeURBT相比TURBT并發癥發生率更低,提示TeURBT治療NMIBC并發癥少,與王偉等[10]研究結論相符。這可能是因為TeURBT行鈍性剝離,切割次數相比TURBT顯著減少,進而減少閉孔放射發生風險,同時,TeURBT操作解剖層次更清晰,切割深度更準確[10],不僅能預防或減少閉孔放射發生,而且能降低膀胱穿孔等并發癥發生,有利于病人康復,這也可能是TeURBT病人住院時間更短的原因之一。本研究中,兩組術后14天排尿量、每秒最大尿流量較術前均明顯增多。提示兩種術式均能有效改善NMIBC病人排尿功能,且兩組排尿功能指標對比無顯著差異,這可能與兩種術式均能最大限度保留NMIBC病人膀胱功能有關,均能促病人良好排尿。

腫瘤發生、進展比較復雜,其中某些血清指標發揮重要作用。YKL-40又稱為人類軟骨糖蛋白-39,屬于糖基水解酶,血清YKL-40能對IV型膠原及層黏連蛋白降解,且能重建細胞外基質,促血管生成,參與腫瘤轉移,在NMIBC病人中高表達,YKL-40水平上升是病人術后復發的獨立危險因素,術前檢測YKL-40對NMIBN病人術后復發有一定的預測價值[11]。BLCA-1被發現能反映膀胱癌病情,分期越高,其表達越高[12]。PON-1為內源性自由基清除劑,能保護人體DNA氧化損傷;有研究稱PON-1水平在NMIBC中低表達,且與病人術后疾病轉歸密切相關,PON-1水平越高,病人中位生存期越長[13]。本研究中,兩組術后3、6、12個月血清YKL-40、BLCA-1水平較術前均顯著下降,PON-1水平顯著上升。提示TeURBT、TURBT均能有效下調NMIBC病人血清YKL-40、BLCA-1水平,上調PON-1水平,有利于病人轉歸。TeURBT組術后3個月、6個月YKL-40、PON-1水平對比TURBT組無顯著差異,這可能與術后腫瘤復發周期相對長有關,而兩組術后12個月血清指標對比均有顯著差異,提示TeURBT相比TURBT術后12個月能進一步調控血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平,這可能是本研究兩組術后隨訪12個月累積復發率存在顯著差異的原因之一。TeURBT強調腫瘤完全切除,有利于對NMIBC病人更準確的分期,后續治療、預后評估更加準確。本研究中,TeURBT相比TURBT術后12個月累積復發率顯著更低,與焦湘等[14]報道一致。這可能是因為TURBT術中擔心閉孔放射等發生致使腫瘤切除范圍、深度掌握可能不好,易造成腫瘤殘留,同時術中操作可能致使腫瘤細胞脫落播散,導致腫瘤種植的可能,最終TURBT組隨訪12個月復發率顯著大。有報道對激光膀胱腫瘤整塊剜除與TeURBT進行對照[15],受樣本量、研究目的影響,本研究未涉及到其他術式,需擴大樣本量、進一步行前瞻性對照研究。

綜上,TeURBT治療NMIBC有效切除率高,能減少術中失血量及術后并發癥,縮短住院時間,改善病人排尿功能,且能下調血清YKL-40、BLCA-1水平,上調PON-1水平,降低術后12個月腫瘤復發率。