血清胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶單獨及聯合檢測對小細胞肺癌的診斷價值及與患者臨床特征的關系△

韓金利，楊冉，朱衛偉，彭慧斌，魏昕，張楠，李紅敏，王潔，徐帥華

安陽市腫瘤醫院1醫學檢驗科，2胸外科，河南安陽 455003

隨著吸煙人群的增多和城市工業化造成的空氣與環境污染，肺癌的發病率和病死率逐年升高，發病率與病死率居全球惡性腫瘤首位[1]。肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），SCLC 雖然僅占肺癌的15%～20%，但其生長迅速，易復發及早期轉移，并且對放療和化療不敏感。因此，早期診斷SCLC 并給予合理治療尤為重要[2]，尋找用于SCLC 早期診斷及鑒別診斷的方法有重要意義。CT 可以早期發現NSCLC，但對SCLC 的篩查效果并不理想，這是因為影像學檢查很難發現小的、散在的SCLC 病灶[3]。病理活檢雖然可以確診SCLC 和NSCLC，但并非所有患者都可以進行活檢，且即使可以進行活檢，很多患者也取不到腫瘤組織[4]。腫瘤標志物檢測作為病理學和影像學檢查的有力補充，能為肺癌患者的診斷及鑒別診斷提供重要的參考價值。胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）和神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是目前研究較多的腫瘤標志物，其中ProGRP 作為一種新型腫瘤標志物，較NSE 具有更高的靈敏度和特異度。本研究探討血清ProGRP、NSE 聯合檢測對SCLC 的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2021 年7 月在安陽市腫瘤醫院胸外科住院的肺部疾病患者。納入標準：經病理學或細胞學檢查確診為肺癌或肺良性病變；未接受相關腫瘤的放化療、靶向治療或肺部腫瘤切除手術。排除標準：合并其他原發惡性腫瘤；合并肝腎功能異常；病歷資料不完整。依據納入和排除標準，本研究共納入257 例肺部疾病患者，病理檢查結果顯示，SCLC 患者40 例，NSCLC 患者155 例，肺良性病變患者62 例。SCLC 患者中，男31 例，女9 例；年齡43～88 歲，中位年齡66 歲；局限期16 例，廣泛期24 例。NSCLC 患者中，男93 例，女62 例；年齡28～85 歲，中位年齡64 歲。肺良性疾病患者中，男38 例，女24 例；年齡27～75 歲，中位年齡60 歲。3 組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

所有患者于入院后第2 天清晨抽取空腹靜脈血3 ml，37 ℃水浴箱中溫浴30 min，均無溶血、脂血，3000 r/min 室溫離心10 min，完全分離血清。采用Maglumi2000 化學發光分析儀及配套測定試劑盒、校準品和質控品檢測ProGRP、NSE 水平。所有操作均由專業人員在儀器狀態穩定條件下嚴格遵守實驗室儀器與項目操作規程進行操作，定標通過后，將高、低兩個水平的質控品與當天標本同時進行上機檢測，實驗結束后首先分析質控是否有效，如質控有效則檢測結果可用，如質控無效則查找原因，排除無效的原因后對當天標本重新進行檢測。單項檢測時，ProGRP＞65 pg/ml 或NSE＞6 ng/ml 判斷為陽性，聯合檢測時任一指標陽性判斷為陽性，兩項均陰性時判斷為陰性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對所有數據進行統計分析，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗，多組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清ProGRP 和NSE 水平的比較

SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病變患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；NSCLC、肺良性病變患者血清ProGRP、NSE 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同肺部疾病患者血清ProGRP、NSE 水平的比較[M（P25，P75）]

2.2 血清ProGRP、NSE 單獨及聯合檢測對SCLC的診斷價值

病理檢查結果顯示，SCLC 患者40 例，NSCLC患者155 例，肺良性病變患者62 例，以SCLC 為陽性，肺良性病變和NSCLC 為陰性，評估血清ProGRP、NSE 單獨及聯合檢測對SCLC 的診斷價值。ProGRP 單獨檢測診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準確度分別為80.0%、97.7%、94.9%；NSE 單獨檢測診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準確度分別為55.0%、94.0%、87.9%；ProGRP+NSE 檢測診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準確度分別為82.5%、92.2%、90.7%。ProGRP+NSE 檢測診斷SCLC 的靈敏度高于NSE 單獨檢測，差異有統計學意義（P＜0.05）；ProGRP+NSE 檢測與ProGRP 單獨檢測診斷SCLC 的靈敏度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；ProGRP 單獨檢測診斷SCLC 的特異度和準確度均高于ProGRP+NSE 檢測和NSE 單獨檢測，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2、表3）

表2 血清ProGRP、NSE 單獨及聯合檢測診斷SCLC 的結果與病理檢查結果的對照

表3 血清ProGRP、NSE 單獨及聯合檢測對SCLC 的診斷價值

2.3 不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE陽性表達情況的比較

不同性別、年齡SCLC 患者血清ProGRP、NSE陽性表達率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；廣泛期、腫瘤大小＞3 cm、遠處轉移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽性表達率均高于局限期、腫瘤大小≤3 cm、無遠處轉移患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽性表達情況的比較

3 討論

NSE 是SCLC 的診斷標志物，已廣泛應用于臨床。NSE 是糖酵解過程中的一種酶，主要存在于神經內分泌細胞和神經源性腫瘤中，是烯醇化酶的5 個同工酶之一，半衰期較短（24 h），神經源性腫瘤SCLC 可以大量分泌NSE。研究顯示，NSE 診斷SCLC 的靈敏度和特異度不高，對于局限性SCLC 的診斷陽性率也較低，標本易受溶血、脂血影響[5-6]。ProGRP 是一種新型SCLC 診斷標志物，是腦腸激素的一種，是小細胞肺癌增殖因子胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體。GRP 在血清中半衰期較短，很難測定其水平，而ProGRP 作為GRP 前體，能穩定地存在于血清中，因此通過測定其水平能間接反映GRP 水平[7]。ProGRP 作為SCLC 標志物具有以下特點：①診斷特異度非常高；②對早期SCLC 有較高的診斷陽性率；③在健康者與患者血清中的濃度差異很大，因此診斷準確度很高。王浩等[8]對NSE、ProGRP 單獨及聯合檢測對SCLC 的診斷價值進行系統分析，結果顯示，ProGRP 單獨檢測與ProGRP+NSE 檢測診斷SCLC 的效能相似，均優于NSE 單獨檢測，提示ProGRP 具有更高的輔助診斷價值。王紀文等[9]對ProGRP、NSE 單獨及聯合檢測對SCLC 的診斷價值進行Meta 分析，結果顯示，ProGRP 與NSE 單獨檢測對SCLC 的診斷靈敏度相似，但ProGRP 診斷特異度更高，可以作為SCLC 的診斷標志物。

本研究探討SCLC、NSCLC 和肺良性病變患者血清中ProGRP、NSE 水平的差異，分析二者對SCLC 的診斷價值，結果顯示，SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病變患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；ProGRP、ProGRP+NSE 檢測診斷SCLC 的靈敏度均高于NSE 單獨檢測，但聯合檢測與ProGRP 單獨檢測診斷SCLC 的靈敏度無明顯差異，這與王浩等[8]的結果相似，但與王紀文等[9]的研究結果有差異。單娟等[10]的研究結果顯示，與NSE 比較，血清ProGRP作為診斷SCLC 的腫瘤標志物，具有靈敏度、特異度均較高的特點。

本研究還對不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽性表達情況進行了比較，結果發現，廣泛期、腫瘤大小＞3 cm、遠處轉移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽性表達率均高于局限期、腫瘤大小≤3 cm、無遠處轉移患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示血清ProGRP、NSE 與SCLC 患者的疾病進展有關，可反映患者的病情變化，與余卉等[11]的研究結果一致。Kim等[12]研究顯示，ProGRP＞150 pg/ml 時，患者有98%的可能性診斷為SCLC 或神經內分泌腫瘤；約51%的慢性腎功能不全患者ProGRP 水平也會升高，但99.7%會低于100 pg/ml。趙敏利等[13]檢測腎功能不全患者的血清ProGRP 水平，結果發現，腎功能不全患者血清ProGRP 水平與血清尿酸和肌酐水平均呈正相關，表明對于腎功能不全的患者，要結合血清尿酸和肌酐進行診斷，因此本研究排除了腎功能不全病例。SCLC 早期時ProGRP 也會升高，但由于SCLC 發病率較低，不建議采用ProGRP檢測用于SCLC篩查。

綜上所述，ProGRP 和NSE 均可用于SCLC 的診斷，且ProGRP 的診斷價值優于NSE，臨床應根據不同目的合理選擇NSE、ProGRP 單獨或聯合檢測。血清ProGRP、NSE 水平還與SCLC 患者臨床分期、腫瘤大小及遠處轉移情況有關，對SCLC 的病情評估有重要意義。