麻杏石甘湯輔助治療肺系疾病的研究

馬媛虹 程 淼 李長(zhǎng)安 王明哲 于會(huì)勇 徐紅日 郭雨菲 黃廷軒 王成祥

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京,100029; 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院,北京,100700)

清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方作為抗擊新型冠狀病毒感染3方,對(duì)新型冠狀病毒感染的防治發(fā)揮重要作用[1-2]。3方中均含有麻杏石甘湯的成分,在本次中醫(yī)治療新型冠狀病毒感染的用藥頻率名列第1位[3-4]。2019新型冠狀病毒感染疫情中,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療方案最早列入的中藥方是麻杏石甘湯[5]。麻杏石甘湯起源于《傷寒論》,有清宣肺經(jīng)郁熱之功,主治喘嗽和溫?zé)岵　z索目前期刊關(guān)于麻杏石甘湯文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療流感等效果較好,同時(shí)麻杏石甘湯對(duì)肺部疾病的治療方面療效確定。但目前麻杏石甘湯相關(guān)的古代文獻(xiàn)研究相對(duì)較少,目前研究未對(duì)肺系疾病進(jìn)行較為系統(tǒng)的概述。本文通過(guò)查閱古今文獻(xiàn),梳理麻杏石甘湯的目前相關(guān)研究,概述如下。

1 麻杏石甘湯概述

1.1 原文出處 麻杏石甘湯源于《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》,第63條“汗后,不可更行桂枝湯。汗出而喘,無(wú)大熱者,與麻黃杏仁石膏甘草湯”。第163條“下后,不可更行桂枝湯;汗出而喘,無(wú)大熱,與麻黃杏仁石膏甘草湯”[6]。《溫病條辨》“飲病當(dāng)溫者十有八九,當(dāng)清者有一二;喘咳息促,吐稀涎,右大于左,喉啞;為熱飲,麻杏石甘湯主之”[7]。

1.2 方解及證治 麻黃杏仁石膏甘草湯又名“麻杏石甘湯”“麻杏甘石湯”,成方包括麻黃四兩,杏仁五十個(gè),石膏半斤,甘草二兩,功用宣肺化飲,清熱降逆[8]。清代喻嘉言《尚論篇》曰:“麻黃發(fā)肺邪,杏仁下肺氣,甘草緩肺急,石膏清肺熱,即以治太陽(yáng)膀胱經(jīng)藥,通治手太陰肺經(jīng),為天造地設(shè)良法。”[9]本證為肺熱郁閉,其治重在宣清,麻黃開(kāi)達(dá)肺氣,取火欲發(fā)之之義,用量宜輕,石膏清泄肺熱,其量需重,內(nèi)熱泄、肺氣宣,喘咳自息。張錫純先生認(rèn)為內(nèi)熱重者,石膏量可為麻黃10倍[10]。

2 古代臨床應(yīng)用

目前文獻(xiàn)對(duì)于傷寒論麻杏石甘湯進(jìn)行論述較多,但對(duì)于麻杏石甘湯相關(guān)衍生方論述較少,故進(jìn)行整理,以啟發(fā)臨床運(yùn)用。

2.1 越婢湯 《金匱要略·水氣病》第21條:風(fēng)水惡風(fēng),一身悉腫,脈浮不渴,續(xù)自汗出,無(wú)大熱,越婢湯主之[11]。即麻杏石甘湯去杏仁加生姜,大棗,辨治風(fēng)水郁熱水腫。

2.2 越婢加半夏湯 《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》第13條:咳而上氣,此為肺脹,其人喘,目如脫狀,脈浮大者,越婢加半夏湯主之[12]。即麻杏石甘湯去杏仁加生姜、大棗、半夏,治寒飲郁肺夾熱咳喘、咳而上氣。

2.3 麻黃石膏湯 《備急千金要方》曰:治上氣胸滿者,麻黃石膏湯主之[13]。即麻杏石甘湯去甘草加小麥、厚樸,治久逆上氣,喉中如水雞鳴。

2.4 麻黃杏仁湯 朱震亨《脈因證治》:大熱大飲凝于胸中而成濕,故痰作亦,宜吐之,麻黃杏仁石膏湯加二陳湯[14]。即麻杏石甘湯去石膏加陳皮、半夏、茯苓、桔梗,行痰開(kāi)腠理而治風(fēng)寒。

2.5 五虎湯 龔?fù)①t《壽世保元》:肺受邪則喘,手太陰肺專(zhuān)主外感,無(wú)汗而喘屬表實(shí),有汗而喘屬表虛;凡久喘未發(fā),扶正氣為要;已發(fā),攻邪為主;大概喘急甚者,不可使用苦藥,火氣盛故也;外邪在表,無(wú)汗而喘者,予五虎湯[15]。即麻杏石甘湯加兒茶,治外邪襲表之無(wú)汗而喘。對(duì)于古籍文獻(xiàn)中麻杏石甘湯的衍生方,包括越婢湯、越婢加半夏湯、麻黃石膏湯、麻黃杏仁湯、五虎湯,治療針對(duì)咳喘、胸滿、痰飲延伸至風(fēng)水郁熱水腫,拓展麻杏石甘湯的治療思路,為臨床經(jīng)方治療疾病提供參考。

3 現(xiàn)代藥理、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究

麻杏石甘湯中藥復(fù)方成分復(fù)雜,藥理作用為多靶點(diǎn),機(jī)體干預(yù)機(jī)制不清,其干預(yù)疾病的量效關(guān)系備受關(guān)注。近年來(lái)其療效研究方向主要分布在復(fù)方用藥劑量、量效關(guān)系、藥理作用、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)作用機(jī)制和治療臨床呼吸系統(tǒng)疾病作用等方面。

3.1 現(xiàn)代藥理學(xué)研究

3.1.1 量效關(guān)系研究 李晨輝[16]發(fā)現(xiàn),麻杏石甘湯藥中,麻黃用量的最大值與最小值之間相差10倍,生石膏5倍,甘草4倍,杏仁1.7倍;生石膏用量為麻黃4倍,麻黃用量稍多于甘草。另有研究提示,麻黃、杏仁、石膏、甘草以1∶1∶4∶1為基礎(chǔ)[17],按此比例增加濃度觀察藥物用量與哮喘持續(xù)時(shí)間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)此比例用藥劑量為6.75 g/kg時(shí)(換算成人劑量即麻黃6 g、杏仁6 g、石膏24 g、甘草6 g)能顯著縮短模型大鼠哮喘持續(xù)時(shí)間。吳躍文等[18]發(fā)現(xiàn)石膏用量是麻黃的5倍時(shí)能更明顯改善肺炎喘咳患者癥狀表現(xiàn),緩解炎癥反應(yīng),改善肺功能。麻杏石甘湯量效關(guān)系研究提示麻黃用量范圍較大,在治療哮喘中臨床應(yīng)用生石膏多為麻黃的4倍,麻黃最佳劑量為24 g;在肺炎的治療中石膏用量多為麻黃的5倍。

3.1.2 藥理作用機(jī)制研究 麻黃含有生物堿類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)等,功用發(fā)汗平喘、利尿、抗病毒[19]。苦杏仁由脂肪油類(lèi)、苦杏仁苷及酶組成,藥理作用主要集中于止咳平喘、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化與潤(rùn)腸通便等方面[19]。石膏生用口服清熱瀉火、抗炎;煅用外用,生肌斂瘡、消炎止血[21]。甘草能夠抑菌、抗炎、解毒、抗病毒[22]。麻杏石甘湯整方研究發(fā)現(xiàn)抗菌活性最佳,含有多種有機(jī)活性小分子和無(wú)機(jī)成分,活性物理相態(tài)分子互作力主要為疏水相互作用和氫鍵作用,破壞互作力導(dǎo)致相態(tài)結(jié)構(gòu)變化,進(jìn)而體內(nèi)外抗菌活性的下降,是中藥藥效物理基礎(chǔ)的直接證據(jù)[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,參與麻杏石甘湯藥效作用相關(guān)的通路,一方面包括機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)方面通路,包括白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases,MAPK)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)等信號(hào)通路;另一方面是細(xì)胞增殖分化的通路,包括EB病毒(Epstein-Barr Virus,EB病毒)感染、叉頭框蛋白O(Forkhead Box O,FoxO)信號(hào)通路等[24]。張?jiān)频萚25]研究發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯對(duì)機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)核心靶點(diǎn)是,IL-6和TNF。麻杏石甘湯單藥研究具有平喘、抗病毒、抗炎等作用,復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)提示其調(diào)控通路涉及免疫、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖等信號(hào)通路。

3.2 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

3.2.1 抗病毒 麻杏石甘湯可以顯著升高流感病毒感染小鼠的體質(zhì)量、脾重指數(shù)、胸腺指數(shù)和IL-2的表達(dá)水平,使肺指數(shù)和TNF-β的表達(dá)含量降低,而對(duì)流感病毒感染小鼠起保護(hù)作用[26]。麻杏石甘湯抑制流感病毒侵入的機(jī)制與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase and Protein Kinase B,PI3K/AKT)信號(hào)通路調(diào)控有關(guān)[26]。

3.2.2 調(diào)節(jié)免疫 麻杏石甘湯可以使小鼠巨噬細(xì)肥吞噬率和血清溶菌酶量升高,進(jìn)而使淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化增加,增加非特異性與特異性免疫作用,表明麻杏石甘湯作用的免疫作用機(jī)制[28]。

3.2.3 抗炎抗氧化 加味麻杏石甘湯可能通過(guò)下調(diào)Toll樣受體(Toll-like Receptor,TLR)、TLR4表達(dá),抑制炎癥介質(zhì)IL-6釋放,發(fā)揮對(duì)放射性肺損傷的防護(hù)作用[28]。麻杏石甘湯加減[30]對(duì)肺炎的作用機(jī)制可能與抑制共刺激分子CD137的分泌有關(guān)。

3.2.4 抗過(guò)敏平喘 麻杏石甘湯能夠有效抑制CD4+T淋巴細(xì)胞中輔助性T細(xì)胞2(T Helper Cell,Th)2、Th9、Th17增殖能力,其中抑制Th9增殖能力最強(qiáng),證明麻杏石甘湯能夠有效干預(yù)Th9的分化和相應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗哮喘作用[31]。加味麻杏石甘湯治療平喘的機(jī)制之一是通過(guò)減少哮喘大鼠氣道嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils,EOS)浸潤(rùn),抑制肺組織中細(xì)胞間黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)表達(dá),從而起到平喘的作用[32]。麻杏石甘湯的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中,提示麻杏石甘湯具有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗過(guò)敏平喘的作用,但研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn),對(duì)于細(xì)胞、分子、基因等研究數(shù)量較少。

3.3 治療呼吸道疾病的臨床研究

檢索目前臨床研究,對(duì)于下呼吸道感染、肺炎、支氣管哮喘等研究,發(fā)現(xiàn)尚未進(jìn)行系統(tǒng)分析,現(xiàn)整理如下。

3.3.1 下呼吸道感染 周婭微和董曉斐[33]發(fā)現(xiàn)病毒引起的下呼吸道感染,運(yùn)用麻杏石甘湯治療,均可縮短發(fā)熱、咳嗽、呼吸啰音等癥狀和體征恢復(fù)的時(shí)間,同時(shí)能減少反復(fù)發(fā)生呼吸道感染的次數(shù)。鐘仁華[34]治療小兒肺炎喘咳,應(yīng)用麻杏石甘湯加減能夠減輕炎癥反應(yīng),使機(jī)體免疫能力提高。孫博[35]發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療呼吸道感染后咳嗽,能降低P物質(zhì)(Substance P,SP)、神經(jīng)激肽A(Neurokinin A,NKA)受體、神經(jīng)激肽B(NeurokininB,NKB)受體、降鈣素原基因相關(guān)肽(Procalcitonin Gene Related Peptide,CGRP),治療呼吸道感染后咳嗽效佳。

3.3.2 肺炎 李桂凌等[36]治療100例支原體肺炎,運(yùn)用麻杏石甘湯治療,患者的退熱時(shí)間減少、咳喘緩解、肺部濕啰音改善;患者肺功能第1秒鐘用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume,FEV1)值升高、呼氣峰值流速(Peak Expiratory Flow,PEF)值上升;治療肺炎效果明顯。程永華等[37]在應(yīng)用麻杏石甘湯輔助西藥治療重癥肺炎時(shí)發(fā)現(xiàn),中藥組高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Protein B1,HMGB1)、TNF-α、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、IL-6等免疫炎性指標(biāo)均較西藥組降低。楊春等[38]應(yīng)用麻杏石甘湯治療86例支原體肺炎患兒,發(fā)現(xiàn)中藥組CD3+、CD4+均較觀察組升高,而CD8+值顯著下降,表明該方發(fā)揮作用與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫密切相關(guān)。劉芳等[39]治療30例支原體肺炎患者,麻杏石甘湯能夠下調(diào)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、Caspase-1前體等蛋白的水平,緩解NLRP3過(guò)表達(dá)引起的細(xì)胞焦亡。

3.3.3 慢性阻塞性肺疾病 孫雪松等[40]治療212例COPD急性加重(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD),應(yīng)用麻杏石甘湯加減,與對(duì)照組比較,觀察組患者咳嗽、咳喘、痰量、氣短等中醫(yī)證候評(píng)分均降低。崔付生[41]治療69例AECOPD患者,運(yùn)用麻杏石甘湯加減,中藥組氧分壓(Oxygen Partial Pressure,PaO2)升高,二氧化碳分壓(Partial Pressure of Carbon Dioxide,PaCO2)降低。宋竹翠和崔朝勃[42]治療72例AECOPD患者,使用麻杏石甘湯,提高肺功能指標(biāo)FEV1、用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)和FEV1/FVC水平,證實(shí)針對(duì)AECOPD的治療,應(yīng)用麻杏石甘湯效果明顯,改善肺功能指標(biāo),調(diào)節(jié)血?dú)庵笜?biāo),緩解臨床癥狀。景璇等[43]應(yīng)用麻杏石甘湯聯(lián)合穴位貼敷治療COPD,發(fā)現(xiàn)湯敷組患者較常規(guī)組肺功能改善,血清炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-8、C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP)降低,進(jìn)而發(fā)揮治療作用。

3.3.4 支氣管哮喘 廉淑敏和厲艷合[44]治療60例哮喘,用麻杏石甘湯加減治療,能夠縮短病程、改善癥狀和體征、提高血氧指標(biāo)、減少疾病復(fù)發(fā),不良反應(yīng)少,臨床療效顯著。張?jiān)婅さ萚45]選用麻杏石甘湯等治療兒童哮喘的網(wǎng)狀Meta分析,發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯與西藥合用治療哮喘療效較顯著。姚桂雄等[46]探索麻杏石甘湯合三子養(yǎng)親湯加減治療82例哮喘,發(fā)現(xiàn)治療后2組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC和FEV1/FVC均升高,提高患者肺功能指標(biāo),改善中醫(yī)證候積分。

3.3.5 外感發(fā)熱 黃貴華等[47]治療180例外寒內(nèi)熱引起的外感發(fā)熱,應(yīng)用麻杏甘石湯序貫治療,能夠縮短患者體溫開(kāi)始下降時(shí)間、降低癥狀積分、調(diào)節(jié)血清IgG、IgM、IgA水平,效果顯著。李積軍[48]治療70例外感發(fā)熱患者,應(yīng)用麻杏石甘湯加減,改善體溫下降、癥狀積分、臨床療效。馬洪萍[49]麻杏石甘湯加減治療50例外感發(fā)熱患者,退熱效果明顯。

3.3.6 過(guò)敏性鼻炎 馬登殿等[50]治療86例過(guò)敏性鼻炎患者,發(fā)現(xiàn)中藥組湯T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+較西藥組升高,IgE及CD4+/CD8+降低,表明其發(fā)揮作用與下調(diào)IgE含量和調(diào)控T淋巴細(xì)胞亞群有關(guān)。

4 討論

目前文獻(xiàn)中對(duì)于麻杏石甘湯相關(guān)衍生方運(yùn)用較少,以后的研究可以繼續(xù)進(jìn)行此方面文獻(xiàn)的整理,最大程度發(fā)掘中藥的治療疾病優(yōu)勢(shì),啟發(fā)臨床應(yīng)用。

麻杏石甘湯的基礎(chǔ)研究較多,關(guān)于方藥的藥動(dòng)、藥效及藥理學(xué)作用的相關(guān)研究較少,中藥指紋圖譜是中藥成分分析的手段,能評(píng)估中藥成分制劑的穩(wěn)定性,未來(lái)可從此方面不斷進(jìn)行深入研究,為麻杏石甘湯的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù),為中醫(yī)藥走進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)提供更廣闊的應(yīng)用空間。

目前相關(guān)臨床研究較多,但用藥方面量效標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一,湯劑煎服方式多為自煎,煎藥方法和時(shí)間不能精準(zhǔn)控制,煎藥析出藥物成分不能統(tǒng)一,中藥作用效果差別大。中藥方標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施能夠穩(wěn)定中藥成分含量,奠定麻杏石甘湯新藥研究基礎(chǔ)。同時(shí)臨床研究缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究,提高臨床治療整體水平和研究結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)。

最后,麻杏石甘湯作用的時(shí)效的研究尚屬空白,針對(duì)抗病毒治療流感的關(guān)鍵活性成分并未闡明,望有識(shí)之士在此領(lǐng)域有所研究,為呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供新思路,使麻杏石甘湯更高效治療呼吸系統(tǒng)疾病。

利益沖突聲明:無(wú)。