瞼板腺癌的治療研究進(jìn)展

黃文停 綜述,劉慧霞 審校,倪夢(mèng)圓

(武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院眼科,安徽 合肥 230041)

瞼板腺癌是我國(guó)居民眼瞼常見(jiàn)的惡性腫瘤,發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌,位居我國(guó)眼瞼惡性腫瘤第2位[1]。瞼板腺癌又稱(chēng)麥?zhǔn)舷侔?是源于機(jī)體瞼板腺和睫毛的皮脂腺癌,好發(fā)于中老年人群,女性發(fā)病率高于男性[2],左右眼無(wú)區(qū)別,多發(fā)于上瞼(39%～50%),因上瞼的瞼板腺數(shù)量較下瞼更多[3]。瞼板腺癌臨床表現(xiàn)多樣化,病程遷延,大多數(shù)患者病程早期無(wú)典型臨床癥狀,可表現(xiàn)為位于皮下、瞼板內(nèi)、近瞼緣的無(wú)痛堅(jiān)硬的結(jié)節(jié)或局部眼瞼的硬化增厚。其中高達(dá)50%的腫瘤在初次活檢時(shí)被誤診[4],常誤診為慢性眼瞼結(jié)膜炎、瞼板腺囊腫或角膜結(jié)膜炎,也可能與其他惡性腫瘤相混淆,包括鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、眼部淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤或梅克爾細(xì)胞瘤[5-6]。由于其惡性程度較高,有明顯的浸潤(rùn)性,可局部擴(kuò)散侵犯結(jié)膜或眼眶,也可遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到耳前、頜下或腮腺淋巴結(jié)[7],預(yù)后不良,且復(fù)發(fā)率高[8-9],由于易誤診、高復(fù)發(fā)、局部擴(kuò)散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),早期正確的診斷和及時(shí)適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)患者極其重要。

1 手術(shù)治療

1.1腫瘤切除 手術(shù)切除是瞼板腺癌首選的治療方法。瞼板腺癌因其部位的特殊性,不僅要求切除瘤體完全徹底,還要求腫瘤切除后面部的外觀(guān)及眼瞼功能良好,因此手術(shù)方式的選擇尤為重要。主要依據(jù)其病變的部位、瘤體的大小、浸潤(rùn)的深度及全身情況而定。近年來(lái),隨著對(duì)Mohs顯微外科手術(shù)認(rèn)識(shí)的不斷加深,應(yīng)用Mohs顯微手術(shù)和冰凍切片相結(jié)合的方法處理瞼板腺癌,在完全切除腫瘤防止復(fù)發(fā)的同時(shí),可最大限度保留眼瞼的正常組織,降低眼瞼修復(fù)的難度,已取得良好的療效[10]。此法不僅可檢測(cè)病灶面,還能檢測(cè)病灶底部有無(wú)殘留,可達(dá)到最高的治愈率,能最大限度保留正常組織,避免手術(shù)創(chuàng)面不必要的擴(kuò)大,對(duì)于眼瞼美容修復(fù)非常重要。1980年DIXON等[11]用Mohs顯微外科手術(shù)治療1例87歲眼瞼皮脂腺癌白人女性患者,隨訪(fǎng)30個(gè)月,未見(jiàn)復(fù)發(fā),保留了正常的眼瞼功能,美容效果滿(mǎn)意。SPENCER等[12]采用Mohs顯微手術(shù)切除18例眼瞼皮脂腺癌患者,隨訪(fǎng)37個(gè)月,局部治愈率約為88.9%,由此指出Mohs顯微手術(shù)可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。郝曉軍等[13]、RATZ等[14]研究結(jié)果顯示,采用Mobs顯微手術(shù)分別切除瞼板腺癌8、3例,隨訪(fǎng)觀(guān)察超過(guò)3年無(wú)復(fù)發(fā),進(jìn)一步支持了治療瞼板腺癌應(yīng)考慮Mohs手術(shù)的觀(guān)點(diǎn)。

盡管Mohs手術(shù)在不斷發(fā)展和進(jìn)步,但新鮮組織技術(shù)、水平組織切片和重建前的切緣控制仍然是微創(chuàng)手術(shù)的基礎(chǔ)。需要術(shù)者具有熟練的手術(shù)技巧和相關(guān)科室扎實(shí)的組織病理學(xué)基礎(chǔ),往往還需要專(zhuān)業(yè)護(hù)理人員進(jìn)行護(hù)理,因此Mohs顯微外科手術(shù)在我國(guó)的發(fā)展任重而道遠(yuǎn)。

1.2術(shù)后眼瞼重建 瞼板腺癌切除后,眼瞼的完整性遭到破壞,缺損不僅影響顏面部的外觀(guān)還影響眼瞼的功能。眼瞼由前板層和后板層組成,前板層包括皮膚、皮下組織和眼輪匝肌,后板層包括瞼板和結(jié)膜[15]。根據(jù)眼瞼缺損的層次分為前層缺損、后層缺損及全層缺損,而瞼板腺癌的治療以手術(shù)擴(kuò)大切除為主,多造成瞼板全層缺損。據(jù)悉,<30%的眼瞼缺損原則上可以直接縫合,然而大多數(shù)的眼瞼腫瘤切除后的缺損均在50%以上,無(wú)法直接縫合,需要進(jìn)行眼瞼重建[16]。其中,瞼板作為眼瞼的支架結(jié)構(gòu),一方面維持眼瞼的穩(wěn)定性;另一方面瞼板中瞼板腺分泌的油脂具有穩(wěn)定淚膜的作用,因此,瞼板腺的結(jié)構(gòu)與功能對(duì)于眼表健康十分重要。故在修復(fù)眼瞼缺損過(guò)程中,瞼板重建是關(guān)鍵。

目前,瞼板的替代物有自體瞼板、硬腭黏膜、異體鞏膜、異體瞼板、鼻中隔軟骨、鼻黏膜復(fù)合移植片、耳廓軟骨組織或異體瞼板瞼結(jié)膜復(fù)合物等[17]。此外,徐玲等[18]提出新興瞼板修復(fù)材料——Medpor生物種植體,其是一種生物合成材料,性能穩(wěn)定,組織相容性好,感染和植入物脫出發(fā)生率少,眼瞼成形好,但因其價(jià)格昂貴未能廣泛應(yīng)用。平時(shí)常見(jiàn)的修復(fù)技術(shù)包括各種轉(zhuǎn)瓣、皮片移植、自體瞼板移植、自體硬腭黏膜移植、Hughe術(shù)、Cutler-Beard術(shù)、Mustard術(shù)等,部分手術(shù)需要二次切開(kāi)成形。隨著眼瞼缺損手術(shù)方式的改進(jìn),重建方法越來(lái)越豐富,各學(xué)者給出自己的處理方法。面對(duì)大面積的眼瞼缺損,RAJAK等[19]使用螺旋槳皮瓣、TOFT等[20]采用游離瞼板移植和帶外側(cè)蒂肌皮瓣聯(lián)合游離植皮,劉兆川等[21]和王星星等[22]利用顳部眼輪匝肌蒂皮瓣聯(lián)合不同的后板層進(jìn)行重建,效果良好。此外,LEE等[23]使用鼻中隔軟骨黏膜移植物聯(lián)合Fricke皮瓣對(duì)1例眼瞼皮脂腺癌患者術(shù)后上瞼缺損進(jìn)行再造,效果滿(mǎn)意。IWANAG等[24]針對(duì)瞼板癌術(shù)后廣泛、全層上眼瞼缺損利用復(fù)合前臂橈側(cè)劈開(kāi)掌長(zhǎng)肌重建右上瞼,術(shù)后隨訪(fǎng)5年,沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)和角膜疼痛,眼瞼開(kāi)合功能正常。YANO等[25]對(duì)8例因惡性腫瘤接受下眼瞼廣泛切除術(shù)造成下眼瞼全層缺損超過(guò)25%的患者,采用Hughes皮瓣和swing皮瓣進(jìn)行了二期眼瞼重建,隨訪(fǎng)1年,均未觀(guān)察到眼瞼美容及功能性問(wèn)題。更有學(xué)者對(duì)手術(shù)方式進(jìn)行改良,取得良好的手術(shù)效果。其中EKIN等[26]采用改良Hughes手術(shù)和不同類(lèi)型的前板層重建術(shù)治療下眼瞼缺損的58例患者,獲得了長(zhǎng)期的功能和美容效果,由此指出改良Hughes手術(shù)是修復(fù)下眼瞼大面積缺損的一種合適的方法。王康等[27]采用改良Cutler-Beard皮瓣重建瞼板腺癌術(shù)后上瞼全層缺損,利用自身組織進(jìn)行修復(fù),保留了瞼緣的正常結(jié)構(gòu)和瞼板腺的正常功能。

腫瘤切除術(shù)后,眼瞼的重建至關(guān)重要,功能與美學(xué)缺一不可,不僅需要臨床醫(yī)生有嫻熟的手術(shù)技巧,還需要進(jìn)一步發(fā)展效果更好、創(chuàng)傷更小的手術(shù)方式。

2 放射治療(放療)

既往認(rèn)為,瞼板腺癌對(duì)放療并不敏感,不能將放療作為常規(guī)的治療方法。但YEN等[28]認(rèn)為放療有效,并指出當(dāng)照射劑量大于55 Gy時(shí),放療可作為瞼板腺癌的根治性治療方法。杜珂等[29]將26例瞼板腺癌患者分為單純手術(shù)組10例和手術(shù)加術(shù)后放療16例,得出術(shù)后進(jìn)行放療可降低局部腫瘤復(fù)發(fā)率,延長(zhǎng)無(wú)病進(jìn)展生存期的結(jié)論。也有學(xué)者指出對(duì)于復(fù)發(fā)性眼瞼皮脂腺癌患者,術(shù)后再次放療可以提高長(zhǎng)期疾病控制率和存活率[30]。

隨著科技的進(jìn)步,近距離放療法出現(xiàn),這種療法存在創(chuàng)傷小、療效肯定優(yōu)點(diǎn)。STEPHENS等[31]提出利用表面高劑量率的近距離放療治療下眼瞼癌,PAGLIARA等[32]提出介入放療(IRT近距離放療)可用作小的眼瞼癌患者的獨(dú)立治療、高危患者的術(shù)后治療及局部復(fù)發(fā)患者的挽救治療,并指出對(duì)于眼瞼和眼表癌患者,介入性放療是一種有效且耐受性良好的治療方法,可以用作主要或輔助治療。也有超分割放療用于眼瞼癌治療的相關(guān)報(bào)道,其中,金梅良等[33]大膽用超分割短療程放療治療瞼板腺癌3例,將劑量控制在42～48 Gy,放療結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤均有不同程度縮小,隨診觀(guān)察2～4周后局部腫瘤基本消失。

3 化學(xué)治療(化療)

化療一般作為瞼板腺癌術(shù)后的輔助治療,常用于病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。MEHTA等[34]指出,隨著腫瘤學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步,靶向治療為一些晚期惡性腫瘤創(chuàng)造了新的治療模式,需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解眼瞼癌的發(fā)病機(jī)制,確定潛在的治療靶點(diǎn),并提出許多表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑目前正在開(kāi)發(fā)中,后期需要進(jìn)一步評(píng)估。因此,對(duì)眼瞼腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究會(huì)促成有效的靶向治療,從而改善許多患者的預(yù)后。KALIKI等[35]報(bào)道了新輔助全身化療治療10例廣泛眼瞼皮脂腺癌的研究,其中所有患者每3周接受1次順鉑/卡鉑和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合新輔助全身化療,3個(gè)周期后,腫瘤基底直徑的平均百分比縮小為74%,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由此提出眼瞼皮脂腺癌的新輔助化療可以顯著減少腫瘤體積,對(duì)于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可免于行根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù),降低全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期。

4 冷凍治療

冷凍治療主要用于各種皮膚病變治療,目前也是實(shí)體腫瘤無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的治療手段。冷凍作為一種破壞性的治療方法,可通過(guò)細(xì)胞凋亡和壞死、局部微循環(huán)改變和免疫調(diào)節(jié)等方式破壞病變細(xì)胞,從而清除皮膚病變和惡性腫瘤[36],是眼瞼腫瘤手術(shù)切除的一種重要替代方法。MOESEN等[37]對(duì)100例直徑達(dá)8 mm的原發(fā)性眼周基底細(xì)胞癌患者進(jìn)行液氮冷凍治療,隨訪(fǎng)觀(guān)察5年,36%失訪(fǎng),復(fù)發(fā)率為8%,說(shuō)明冷凍療法比手術(shù)切除眼周區(qū)域這種大小的腫瘤有一定的優(yōu)勢(shì),但長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)是必須的。郭祥文等[38]用液氮冷凍治療術(shù)治療10例瞼板腺癌患者,均痊愈,隨訪(fǎng)觀(guān)察l～5年,3例復(fù)發(fā),后經(jīng)反復(fù)冷凍治療后,病情穩(wěn)定,療效滿(mǎn)意。冷凍治療后瘢痕菲薄易恢復(fù),留有色素脫失或沉著的患者,一般在6個(gè)月左右膚色恢復(fù)正常[39]。因此對(duì)于難以耐受手術(shù)或不愿手術(shù)的患者,冷凍治療是值得參考的治療方法。

5 光動(dòng)力療法(PDT)

PDT是利用光動(dòng)力效應(yīng)治療疾病的一種技術(shù)。是一種有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化動(dòng)態(tài)反應(yīng)過(guò)程,其利用高度特異性的腫瘤單克隆抗體為載體,將光敏劑直接引導(dǎo)到腫瘤病灶內(nèi),也可增強(qiáng)光敏劑在腫瘤或病變細(xì)胞內(nèi)的選擇性分布。這種靶向PDT有助于特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞,提高PDT的效率[40]。其選擇性好,安全性高,主要作用點(diǎn)是光照區(qū)的局部病變組織,不累及周邊的正常組織,可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)是皮膚光毒性反應(yīng)、局部誘發(fā)的非特異性炎性反應(yīng)。目前,選擇PDT治療眼瞼腫瘤已逐漸成熟起來(lái)。其中PDT治療眼瞼鱗狀細(xì)胞癌[41]、眼瞼基底細(xì)胞癌[42]已被報(bào)道并獲得良好的治療效果,相信憑借其選擇性高、不良反應(yīng)少的特點(diǎn),在瞼板腺癌的治療中也會(huì)前景廣闊。

6 基因治療

隨著分子生物學(xué)水平的不斷發(fā)展,科研學(xué)者開(kāi)始從分子水平探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后,越來(lái)越多的靶基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中被發(fā)現(xiàn),靶向治療藥物也被大量研發(fā)出來(lái)。而對(duì)瞼板腺癌的分子生物學(xué)的研究較少,對(duì)于多中心起源的瞼板腺癌,科研學(xué)者認(rèn)為其可能是由多基因調(diào)控。

眾多學(xué)者進(jìn)行瞼板腺癌分子水平的研究,提出nm23基因、p53基因、rim23基因mRNA和c-myc基因,p21、p53蛋白、p16蛋白,nm23-H1和Tiam11等這些相關(guān)基因、蛋白表達(dá)量的高低可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,分化程度,轉(zhuǎn)移率及預(yù)后相關(guān),并可能成今后瞼板腺癌治療的靶點(diǎn)。如SONG等[43]提出了lncRNAs和mRNAs 2個(gè)新候選基因,LncRNAs可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA調(diào)控模式在瞼板腺癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用,并參與瞼板腺癌的分子發(fā)病機(jī)制,該發(fā)現(xiàn)為瞼板腺癌發(fā)病機(jī)制提供了新的見(jiàn)解,將有助于探索瞼板腺癌的治療靶點(diǎn)。也有研究表明,PTGS2的mRNA表達(dá)水平在瞼板腺癌中顯著增加,因此被認(rèn)為是瞼板腺癌治療的新靶點(diǎn)[44]。何雄浩等[10]指出關(guān)于雌激素、孕激素和雄激素受體表達(dá)的研究可能提示激素療法在皮脂腺癌治療中的潛在作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)瞼板腺癌患者端粒酶活性明顯增高,提出端粒酶可能是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一,抑制端粒酶活性有可能成為瞼板腺癌的新型療法之一[45]。廣大學(xué)者不斷對(duì)瞼板腺癌的治療進(jìn)行研究探索,OKU等[46]用冷凍破碎儀Skmill從瞼板中獲得足夠數(shù)量、高質(zhì)量的來(lái)自人類(lèi)瞼板的基因組DNA和總RNA,為未來(lái)皮脂腺癌的遺傳和基因表達(dá)研究提供理想的參考數(shù)據(jù),從而為其治療探索新的方向。

7 展 望

瞼板腺癌由于易誤診、高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。目前,手術(shù)切除仍是瞼板腺癌的首選治療方法,術(shù)后的眼瞼重建是關(guān)鍵,需兼顧眼瞼功能與美容。隨著對(duì)瞼板腺癌發(fā)病機(jī)制的不斷研究,對(duì)手術(shù)方式的改進(jìn)、放化療方法研究的深入、PDT的覆蓋及瞼板腺癌相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn),瞼板腺癌的診斷治療將一步步走向成熟,相信將來(lái)會(huì)不斷地有創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快、患者更易接受的治療方案。