西醫一線、中醫藥聯合西醫一線治療廣泛期小細胞肺癌的研究進展

李姝蒙 陳芋屹 吳桐桐 于明薇 楊國旺

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京 100010

肺癌是全球高發的癌種，2020 年肺癌發病率占新發癌癥數的11.4%，死亡率占18%，位居榜首[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的13%～17%，具有侵襲性強、早期易轉移擴散等特征[2]。廣泛期小細胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）指病變超過一側胸腔，約70%的SCLC 患者在初診時即被確診為廣泛期[3]。ES-SCLC 目前西醫一線以化療聯合免疫治療為主，放療主要針對有局部癥狀或腦轉移的患者，而靶向治療主要集中在復發后[4]。ES-SCLC 雖然初始治療敏感，但極易復發轉移，中位生存期（median overall survival，mOS）約10 個月，5年生存率不足2%，預后較差，且多數患者難以耐受治療相關不良反應[5]。中醫藥在聯合西醫治療時具有穩定腫瘤體、增效減毒、延緩耐藥等作用，但目前的臨床應用尚未充分發揮中醫藥的一線治療效益?，F對ES-SCLC 的西醫及中西結合一線治療相關臨床研究進行總結歸納，以期為臨床上中醫藥作為一線方案盡早介入ES-SCLC 的治療提供理論參考。

1 ES-SCLC 的西醫一線治療現狀

1.1 ES-SCLC 的一線放化療治療

2023 年ES-SCLC 的一線化療方案仍以EC 方案（依托泊苷聯合卡鉑）、EP 方案（依托泊苷聯合順鉑）為首選，其他可選方案包括IP 方案（伊立替康聯合順鉑）、IC 方案（伊立替康聯合卡鉑），而EL 方案（依托泊苷聯合洛鉑）（Ⅱ級推薦）可用于不適合EP 方案的患者，以降低惡心、嘔吐、腎毒性等不良反應[6]。一線化療有效的SCLC 患者可考慮行腦預防治療，如果化療有效、轉移可控且基礎狀況較好者，可進行胸部病灶放療。對于局部癥狀較重或伴有癥狀的腦轉移患者，可行放療聯合化療治療。

1.2 ES-SCLC 的免疫治療

2018 年IMpower133 試驗[7]首次提出阿替利珠單抗可顯著延長患者的無進展生存期（progress free survival，PFS）及OS[8-9]；2019 年CASPIAN 研究提示度伐利尤單抗治療ES-SCLC 效果明顯，由此開創了免疫治療新時代[10]。但后續展開的PD-1 抑制劑的研究[11-12]獲益不顯著，直到2022 年ASTRUM-005 研究提示我國自主研發的PD-1 抑制劑斯魯麗單抗取得了mOS及PFS 的獲益，重新定義了PD-1 抑制劑的地位[13]。2022 年5 月，CAPSTONE-1 研究提示PDL-1 抑制劑阿得貝利單抗能顯著延長mOS，我國在免疫治療方面成果再創新高[14]。免疫化療治療前景廣闊，但存在效果不穩、難以實現精準治療等挑戰。目前部分免疫聯合抗血管藥[15]、雙免治療、靶免治療等研究正在展開，以期聯合治療能改變腫瘤免疫微環境，提高免疫藥的效果。在精準治療方面，SCLC 不同于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一樣有敏感的療效預測標志物，積極尋找較PDL-1、腫瘤突變負荷等更為準確的療效預測標志物，篩選適合化免的優勢人群，是目前亟待解決的問題。

1.3 ES-SCLC 的靶向治療

SCLC 的激酶基因突變可能性較低，遺傳變異復雜，吉非替尼等在NSCLC 中廣泛應用的靶向藥在SCLC 的治療中表現不佳。DLL3 的抗體-藥物偶聯物Rova-T 為SCLC 靶向治療的先驅，TRINIT 研究提示Rova-T 雖有效率不高，且不良反應多發，但有一定的OS 獲益[16]。ES-SCLC 的靶向研究如ALTER1202 等[17]多集中在二三線，目前部分安羅替尼聯合化免一線治療的研究正在開展中。隨著精準治療發展，未來應積極探索SCLC 亞型（包括SCLC-A 型/N 型/P 型/I 型等[18]）中的關鍵信號通路，有助于尋找新靶點和靶向治療策略，有利于深入研究優化及個性化的療法，擴大治療獲益。

2 中醫藥對ES-SCLC 的認識

2.1 病因病機

中醫古籍中無ES-SCLC 之記載，根據其病癥特點可歸于肺積、息賁、喘證、咳嗽、咯血等范疇。中醫認為肺癌全身屬虛，局部屬實，“虛”指肺、脾、腎等臟腑虛衰及氣血陰陽虛損[19]，“實”指痰熱瘀毒等郁阻于肺，久則釀生癌毒積塊[20]。中醫各家對SCLC 的病因病機眾說紛紜，霍介格教授認為伏毒蘊肺是SCLC 的核心病機[21]，郁仁存教授、林洪生教授等認為邪毒是SCLC的重要病因，其病機主要是正氣內虛、邪毒侵肺、痰瘀內結，病位主要在肺、脾、腎三臟[22-23]。綜上，SCLC 毒邪較盛，易于流竄，病性以痰瘀毒結為主，正虛貫穿疾病始終，是SCLC 發生和進展的根本原因。相較于NSCLC，治療SCLC 時在益氣養精的基礎上，需要加重抗癌祛邪力度。該病證型復雜，且多配合西醫放化療，證型變化多端，故臨床辨證論治時應隨證診治。

2.2 治則治法

中醫論治ES-SCLC 主要有以下經驗：①扶正以固本。徐振曄教授、花寶金教授提出益氣養精、扶正培本需貫穿始終[24-26]；李杰教授主張健脾補腎充實髓海，預防骨轉移及腦轉移[27]。②加重抗癌祛邪力度。SCLC較其他類型肺癌邪毒更亢盛，林洪生教授認為除扶正固本外應時時注意清源防變[22]；郁仁存教授提出應該加大抗癌劑量，當緩解至正虛為主時再予扶正[23]；王笑民教授臨證常用龍蛇羊泉湯、蓮舌解毒湯抗癌解毒，化痰祛瘀[28]。對于“癌毒”較強或可能轉移者，加大半枝蓮、白花蛇舌草劑量至60 g，甚或90～120 g。徐振曄教授提出應加重清熱解毒散結力度，山慈菇、蛇六谷等可用至45 g[24]。③分階段施治?；▽毥鸾淌谡J為放化療階段當和胃降逆，滋補肝腎，解毒增效[25]。放化療后當培土生金，活血解毒，減少復發。霍介格教授提出疾病的不同階段應結合病情，酌情聯合益氣扶正之品，扶正而不留邪[21]。

3 中醫藥聯合西醫一線治療ES-SCLC 的研究進展

3.1 中醫藥聯合放化療一線治療ES-SCLC

中醫藥聯合放化療一線治療之間的作用主要體現：①增強療效，延長生存期。一項meta 分析[29]提示中藥一線聯合化療能提高客觀緩解率；介睿崢等[30]研究提示中醫藥一線聯合化療有利于提高PFS。②減輕毒副作用。肖獻輝等[31]發現艾灸足三里+EC 方案可改善骨髓抑制及貧血。③改善證候，提高免疫。薛美平等[32]研究提示中藥辨證治療IC 化療后的患者可提高體力及中醫證候評分；溫艷艷[33]研究提示康艾注射液+IC方案可增加免疫細胞。此外，我團隊開展的大型研究[34]已結束入組，后期結果也將提供新的循證參考。

3.2 中醫聯合免疫/靶向治療ES-SCLC

目前中醫藥聯合免疫/靶向治療ES-SCLC 的臨床研究相對較少。孫一丹[35]回顧性研究提示“扶正解毒祛瘀法”聯合序貫治療SCLC 對比單純免疫/靶向/化療，具有明顯生存優勢。在免疫治療方面，前期Shao等[36]體外研究顯示中醫聯合免疫有抑瘤作用。中醫“扶正解毒祛瘀法”貫穿腫瘤防治始終，中醫藥可增強腫瘤細胞免疫應答，逆轉及重塑腫瘤免疫抑制微環境[37]，與現代醫學免疫治療殊途同歸。針對該特點，應充分發揮中醫藥雙向調節免疫、多靶點作用等優勢，以指導臨床實踐及基礎實驗。同時應積極篩選優勢人群，探索中醫聯合免疫治療的優化策略。在靶向治療方面，研究集中在中藥對腫瘤細胞及血管生成的抑制作用、增效及減輕皮疹等不良反應的作用方面[38]。部分研究在探索中醫藥聯合靶向藥在一線化療后維持治療的應用，期待研究結果帶來中醫藥在靶向治療中的循證依據。

3.3 中醫主導治療ES-SCLC

中醫主導治療ES-SCLC 集中在一線放化療后的維持治療階段，可延長患者生存期，改善中醫證候及生活質量等[39]。ES-SCLC 后期多有復發轉移，且難以耐受反復放化療，此時便可最大化發揮中醫藥治療優勢。除了辨證論治改善證候外，部分具有細胞毒作用的中藥還可通過抑制腫瘤生長增殖、提高機體免疫來增強抗病。研究表明，mPFS 與中藥應用呈劑量/時間效應，服用中藥超3 個月患者較少于3 個月者的mPFS 明顯延長，提示中醫藥應提早介入，充分發揮中醫藥的治療效益[40]。

4 小結與展望

ES-SCLC 的中醫治療適用各階段，為充分發揮中醫藥治療效益，可一線治療時盡早聯合中醫藥使用。中醫聯合西醫一線治療作用體現：①在放化療方面，中醫藥一線聯合能增效減毒，改善患者的近期及遠期生存及療效，提高免疫力等。中醫藥辨證論治的個體化治療愈發體現出難以替代的優勢，有一定的可行性及必要性。②在免疫治療方面，中醫藥“扶正治癌”，可以重塑腫瘤免疫抑制微環境，能協助提高機體免疫力、提高生活質量，與現代免疫治療理念不謀而合。隨著免疫學、中醫方劑及單藥的機制研究深入開展，相關機制有望得到進一步詮釋。③在靶向治療方面，多集中在二三線及復發后，中藥聯合治療能顯著降低皮疹等靶向治療毒副作用，又能協助靶向治療完成，延長耐藥。后期應針對SCLC 積極開展大樣本隨機對照試驗、篩選優勢人群，助力中醫藥在ES-SCLC靶向治療中的臨床應用。④在中醫主導治療方面，重點對象為不適合或不接受化療、免疫及靶向治療的患者，可發揮中醫藥改善證候及生活質量，延長遠期生存等作用，為該部分患者提供可供選擇的治療方案。綜上，中醫治療不應該只作為西醫治療失敗后的備用選擇，臨床應用中醫藥應盡早介入ES-SCLC 的一線治療，做到全程參與，才能充分發揮中西醫結合治療的最大效益。

雖然中醫學在ES-SCLC 聯合治療中的模式已初步建立，但仍存在許多局限性：①多數研究試驗樣本量整體偏小、評價方法科學性不足、干預方案及實施各異等。②肺癌辨證分型缺乏統一標準，存在醫師個體化差異。后期開展研究時應注重評價方法的科學性及影響因素的控制，如干預措施、中醫藥干預時間及劑量分層；同時應注重研究層次的深入，針對研究結果對中醫證型及方藥進行循證優化、對核心證型及有效復方展開單獨研究等。筆者期冀ES-SCLC 在采取一線放化療、免疫等治療方案的同時，盡早聯合中醫藥治療，充分發揮中醫藥改善遠期生存、增效減毒的治療效益，形成現代醫學模式互補的中醫聯合治療模式，也應是研究者前進的主要方向。