葡萄糖目標范圍內時間的研究進展

李紅濤 綜述 姚 旻 審校

近年來,隨著新型血糖監測技術和手段的不斷進步發展,持續血糖監測(continuous glucose monitoring,CGM)技術應用日益廣泛。CGM能夠連續收集一段時間內的多項血糖指標,監測已不再限于傳統的空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c),使可獲得的患者血糖信息呈指數級增長,為臨床提供了更加直接、全面和完整的血糖信息。根據CGM結果,可產生一個更便于計算和理解的新指標,即葡萄糖目標范圍內時間(time in range,TIR)[1,2]。TIR既能反映患者平均血糖水平,又可反映患者血糖波動,是血糖控制綜合評價的一個良好指標,對于優化糖尿病患者的血糖管理,及時調整降糖方案,助力患者血糖盡早達標,減少和延緩并發癥的發生發展,具有極大的臨床價值,獲得多個指南的一致推薦[3,4]。

1 定 義

狹義的TIR指24 h內葡萄糖在目標范圍的時間或所占的百分比,也稱為葡萄糖達標時間百分比,可由來自CGM或7次/d以上自我血糖監測的數據來計算,以1 d中血糖達標的時間(小時和分鐘)或以百分比表示,即血糖達標時間(h)/ 24 h,或二者聯合應用。對非糖尿病人群,TIR的目標血糖范圍一般為 3.9～7.8 mmol/L;對于糖尿病患者,TIR的目標范圍通常為3.9～10.0 mmol/L[2-4]。

廣義的TIR還包括血糖在高值(>10.0 mmol/L)、低值(<3.9 mmol/L)等不同范圍內的時間,即高于目標范圍時間(time above range,TAR)和低于目標范圍時間(time below range,TBR)等。廣義的TIR根據不同的血糖值范圍將TAR和TBR分成1、2兩個等級來反映血糖事件的緊急性,為臨床評估可提供更全面的指標支持。對于TAR,血糖10.0～13.9 mmol/L為1級高血糖,血糖>13.9 mmol/L為2級高血糖;對于TBR,血糖3.0～3.9 mmol/L為1級低血糖,血糖<3.0 mmol/L為2級低血糖。患者出現1級低血糖或1級高血糖時,需進行密切監測,并根據癥狀和血糖水平采取相應措施;患者出現2級低血糖或2級高血糖時,需立即采取措施盡快改善低/高血糖狀態。對特殊人群如妊娠糖尿病患者,其 TIR血糖范圍推薦為 3.5～7.8 mmol/L,下限3.5 mmol/L對標大多臨床試驗的血糖安全范圍,上限7. 8 mmol/L對標餐后1 h血糖[3-5]。

2 臨床意義

2.1 TIR與HbA1c HbA1c能反映患者既往2～3個月的平均血糖水平,是臨床已應用多年相對成熟的指標,也是血糖控制和療效評估的金標準,但HbA1c是一個回顧性指標,不能反映短期血糖的變化,不能體現即時單個時間點的血糖,也不能識別日內和日間血糖變化的幅度、頻率及血糖波動。受遺傳、貧血、肝腎功能等因素的影響,HbA1c有時也不能完全反映血糖的真實水平。TIR與HbA1c存在密切的線性關系,TIR每升高10%,HbA1c降低0.5%～0.8%;TIR改變5%時,HbA1c的變化為0.3%～0.4%。根據TIR變化,可考慮對患者進行合理的臨床干預[6,7]。70%的TIR對應的HbA1c為6.7%～7.0%,因此,2019年糖尿病先進技術及治療大會形成的《持續葡萄糖監測臨床應用國際專家共識》將TIR控制目標定為>70%[5],2023年《臨床試驗的連續血糖監測和指標:國際共識聲明》也將TIR控制目標定為>70%[8]。TIR能夠顯示患者全面的血糖信息,通過TAR和TBR能夠了解患者血糖的變異程度。TIR雖與HbA1c密切相關但并不能相互替代,TIR是HbA1c的有益補充,二者聯合,既可了解患者的血糖波動,又可了解患者整體血糖,為及時臨床干預和有效控制提供診療依據。

2.2 TIR與低血糖 糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L為低血糖。低血糖可導致交感神經興奮和腦細胞缺氧,對糖尿病患者的危害較大。輕度低血糖可無癥狀,老年患者可表現為出汗、饑餓、心慌、手抖、面色蒼白等;嚴重低血糖可出現精神不集中、躁動甚至昏迷等,可還誘發腦卒中、心律失常及心肌梗死,甚至危及生命。長期低血糖可導致記憶力減退、反應遲鈍等。低血糖反應引起的血糖波動也加大了血糖治療調整難度。TIR與2型糖尿病(T2DM)患者的低血糖相關,TIR越高,患者的低血糖時間和事件越少,血糖控制越平穩。TIR>70%與TIR≤50%的患者相比,嚴重低血糖事件風險可降低46%[9]。TIR可以有效避免對低血糖監測的遺漏,及時發現低血糖事件和時間,特別是嚴重低血糖、反復發作低血糖、無癥狀低血糖或夜間低血糖,及時給予針對性調整干預,使治療更為有效。但因患者血糖呈非正態分布,有時TIR也不能完全反映低血糖風險。

2.3 TIR與高血糖 高血糖與糖尿病并發癥密切相關。餐后狀態可占全天的2/3,故高血糖發生在餐后居多,餐后血糖對HbA1c≤9.0%的相對貢獻率超過50%,餐后高血糖是T2DM患者HbA1c不能達標的主要原因,控制餐后血糖是促使HbA1c達標和防治糖尿病慢性并發癥的重要環節。傳統檢測方法只關注空腹和餐后2 h血糖,不易發現隱匿性高血糖。TIR與高血糖密切相關,高血糖對TIR的影響也遠大于低血糖。通過計算TIR和TAR可以發現與進食、運動、藥物、作息、精神等因素相關的高血糖,還可發現傳統監測方法難以發現的餐后高血糖、夜間低血糖后的Somogyi現象和黎明現象等,有助于制定個體化降糖方案,提高患者對治療的依從性[9,10]。

2.4 TIR與血糖波動 血糖波動是血糖在高峰和低谷之間變化的一種狀態,分為短期血糖波動和長期血糖波動。短期血糖波動又包括日間血糖波動和日內血糖波動,日間血糖波動是多日血糖水平的變化,日內血糖波動是由1 d內的血糖變化。長期血糖波動是指HbA1c的變異性。通過糖脂毒性、氧化應激和炎性反應等途徑,血糖波動可造成血管內皮功能紊亂和損傷,促進糖尿病慢性并發癥發生發展,是獨立于空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c的糖尿病慢性并發癥的預測因子。作為CGM的核心參數之一,TIR是臨床評估血糖波動新指標。TIR與HbA1c間的相互換算存在較大變異,重要原因之一就是血糖波動。傳統評估血糖波動的指標還包括血糖水平標準差、平均血糖波動幅度、最大血糖波動幅度、日間血糖平均絕對差、平均絕對血糖改變值、血糖曲線下面積、高血糖指數、低血糖指數和血糖變異系數(coefficient of variation,CV)等,其中CV是反映血糖波動的主要參數[4]。ATTD的國際共識推薦將CV目標值36%作為區分穩定性血糖和不穩定性血糖的切點[5]。此外,接受胰島素或促泌劑類藥物治療患者存在低血糖風險,為降低其風險,可選擇CV目標值33%為不穩定性血糖的切點。對中國糖尿病人群,研究推薦的CV目標值為<33%[11]。TIR的數值也受到CV的影響,改善血糖波動可在不改變平均血糖基礎上顯著改善TIR。設定TIR和CV的控制目標值,有助于及時評估患者血糖波動并調整治療方案。

2.5 TIR與糖尿病并發癥

2.5.1 糖尿病微血管病變 糖尿病視網膜病變(diabetes retinopathy,DR)和糖尿病腎病(diabetes kidney disease,DKD)是常見的糖尿病微血管并發癥,其特征是微血管基底膜增厚,透明樣物質沉積。病史超過20年的糖尿病患者約60%可合并DR,常導致視力障礙和失明;DKD也是終末期腎病的主要原因,嚴重影響患者的生活質量和遠期生存率。Lu等[12]研究發現,TIR的四分位數與DR的嚴重性顯著相關,且獨立于HbA1c,與DR的各個病變階段均顯著相關。Sheng等[13]認為,TIR<50%是DR和DKD的危險因素。Beck等[14]發現,TIR越低,微量蛋白尿的發生風險越高,TIR每降低10%,DR的進展風險可增加64%,微量蛋白尿的進展風險增加40%。2021年《中國糖尿病腎臟病防治指南》指出,DKD患者的TIR目標一般應>50%且TBR應<1%[15]。因此,TIR可預測糖尿病微血管病變的發生風險,根據TIR結果相應調整患者的治療措施,有效預防糖尿病微血管病變的發生,延緩其進展。

2.5.2 糖尿病大血管病變 心腦血管病變和周圍血管病變等糖尿病大血管病變,可誘發心肌梗死、腦卒中和糖尿病足,是DM患者死亡的主要原因。病變原因是在高血糖、氧化應激、血管內皮損傷等基礎上發生的動脈粥樣硬化、內膜增厚、粥樣斑塊,最終形成血栓,導致管腔狹窄甚至閉塞。頸動脈內膜中層厚度(CIMT)是反映頸動脈粥樣硬化的早期臨床指標,是心血管事件的獨立預測因子。TIR與頸動脈內膜中層厚度也顯著相關。Lu等[16]發現,頸動脈內膜中層厚度正常患者的TIR明顯高于異常增厚(≥1.0 mm)患者,且TIR每增加10%,頸動脈內膜異常增厚的風險就降低6.4%,提示TIR可能對T2DM大血管并發癥的進展有一定的預測作用。Lu等[17]發現,患者的基線TIR與心血管死亡發生率、全因死亡均顯著相關,TIR每降低10%,心血管死亡的風險增加5%,全因死亡的風險增加8%。Bergenstal等[18]發現,TIR與首次主要心血管不良事件風險相關;TIR>70%與TIR≤50%及TIR≤70%的患者相比,其首次主要心血管不良事件風險顯著降低(HR=0.74,95%CI :0.60～0.91,P<0.01)。

2.5.3 糖尿病神經病變 糖尿病周圍神經病變(diabetes peripheral neuropathy,DPN)可分為彌漫性神經病變、單神經病變以及神經叢病變,其中彌漫性神經病變的發生率最高,約占DPN的75%。DPN的病理學基礎是神經和微血管的雙重改變,其起病隱匿、發病率高,是糖尿病足的主要原因之一,可嚴重影響患者的生活質量。Mayeda等[19]發現,TIR每降低10%,DPN發生風險就增加25%,提示TIR與DPN顯著相關,改善TIR對預防DPN有著重要作用。疼痛也是DPN的常見癥狀,Yang等[20]研究發現,TIR與患者的疼痛評分呈負相關,TIR越低,疼痛風險和嚴重程度越高。還有研究發現,TIR水平越高越有利于減少DPN的發生,TIR和高密度脂蛋白是DPN的保護因素,TIR與同型半胱氨酸、HbA1c和高密度脂蛋白一樣,對DPN的發生有良好的預測作用[21]。

3 檢查方法與控制目標

3.1 檢查方法 TIR主要通過CGM系統或自我血糖監測來計算。近年來血糖監測技術發展迅速,基于近紅外、紅外、拉曼等光譜,經皮透析,代謝熱及多參數算法等技術的無創血糖監測設備不斷面世,使CGM系統不斷成熟。通過葡萄糖感應器連續監測皮下組織間液葡萄糖濃度,可提供24 h連續可靠的血糖信息,幫助了解患者血糖波動的特點和趨勢。CGM因為無創不造成疼痛和不適,極大提高了患者自我監測的積極性和依從性。根據技術特點,CGM可分為回顧性CGM、實時CGM和瞬感掃描式CGM。實時CGM和瞬感掃描式CGM對高/低血糖具有警報和預警功能,并能顯示血糖變化趨勢,以便及時處理。在患者使用CGM前要進行培訓,以提高依從性[22]。國際TIR共識推薦使用動態葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile,AGP)作為解讀CGM圖譜結果的標準化報告形式[5]。對于CGM圖譜的解讀和分析,應側重分析血糖的變化規律和趨勢,首先看低血糖,其次看高血糖,第三看血糖波動,分析其原因并進行治療調整[22,23]。

3.2 控制目標 TIR的控制目標應根據患者病情個體化制定,對于T1DM和T2DM患者的1級及2級高/低血糖均作出相應推薦。1級高血糖的血糖目標范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>10.0 mmol/L);2級高血糖的血糖目標范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.0 mmol/L),TAR<25%(血糖>13.9 mmol/L);對于老年或高危的T1DM或T2DM患者,血糖目標范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標TIR>50%,TBR<1%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<90%(血糖<13.9 mmol/L);對于T1DM合并妊娠婦女,血糖目標范圍更加嚴格,為3.5～7.8 mmol/L,控制目標TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>7.8 mmol/L);對于T2DM合并妊娠婦女,血糖目標范圍值的研究證據有限,一般設為3.5～7.8 mmol/L,控制目標TIR≥85 %,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<10%(血糖>7.8 mmol/L)[2,22,24]。

4 TIR與降糖藥物

TIR可了解血糖全貌,發現患者血糖的谷值與峰值,從而針對性調整降糖藥物的品種和劑量,使患者血糖平穩達標。有研究顯示,一些降糖藥物也可顯著改善TIR。對于T2DM患者,口服藥物阿卡波糖、鈉葡萄糖同向轉運體-2抑制劑均可顯著提高TIR[25,26]。TIR也可為基礎胰島素提供新的臨床選擇依據。Heise等[27]發現,作為基礎胰島素,德谷胰島素治療能夠使患者的TIR達到77.3%,其他基礎胰島素轉為徳谷胰島素治療后,血糖控制更平穩,TIR值更高。Battelino等[28]發現,與甘精胰島素U100和U300相比,德谷胰島素治療組日內和日間變異性均顯著降低。Philis等[29]發現,全球首個基礎胰島素GLP-1RA聯合制劑德谷胰島素利拉魯肽對TIR也具有明顯的改善作用。

綜上所述,TIR作為血糖監測的全新指標,與 HbA1c具有線性相關,是對HbA1c重要補充,可更全面反映患者的血糖控制水平,為糖尿病患者的血糖管理和護理提供了新的視角。各項研究證實,TIR與糖尿病并發癥顯著相關,推薦為不同患者制定個體化TIR目標,可有效預防和延緩糖尿病并發癥的發生和發展。雖然在臨床TIR的應用日益廣泛,但檢測TIR也存在著偏倚大、耗材成本高、醫保報銷少、對使用者要求高等不足,且TIR僅能反映短期血糖水平,還需聯合HbA1c才能全面評價血糖波動較大、低血糖風險較高人群的血糖控制質量。未來期待有更多真實世界研究,為TIR在臨床血糖監測與護理質量提高方面提供更多證據支持。