支氣管肺發育不良并發早產兒視網膜病的臨床影響因素分析

楊小鳳,丁 欣

(蘇州大學附屬兒童醫院新生兒科,江蘇 蘇州 215000)

近幾十年來,圍產醫學的快速發展大大提高了早產兒存活率,但隨之帶來的早產兒相關并發癥如支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、壞死性小腸結腸炎等發生率也在增高。支氣管肺發育不良是與吸氧、機械通氣等因素相關的早產兒慢性肺部疾病,病理改變為肺泡及肺血管發育受阻、肺部損傷、肺纖維化、局部的過度通氣和肺不張。BPD與早產兒病死率、遠期的呼吸系統合并癥息息相關。ROP是一種多因素綜合作用的、發生在早產兒和低出生體重兒中的視網膜血管增生性疾病,可致嚴重的視力損傷。對于ROP發生的臨床危險因素國內外研究已較多,早產、低出生體重、機械通氣和生后早期不合理的氧療等是目前公認ROP發生的高危因素[1]。研究顯示BPD與ROP的發病機制有相似之處,血管因子如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等,以及氧自由基、炎癥因等因素均參與兩種疾病的發生發展[2]。另有研究發現早產兒BPD與ROP的發生相關[3],但目前了解BPD患兒合并ROP危險因素的相關文獻較少。本研究旨在通過對BPD患兒的臨床資料分析,了解BPD患兒發生ROP的臨床特征,以進一步探討BPD合并ROP的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2021年12月于蘇州大學附屬兒童醫院新生兒科住院治療、出生胎齡(gestational age,GA)<32周并診斷為BPD的早產兒為研究對象。排除標準:①資料不完整;②代謝性疾病,遺傳性疾病,有嚴重先天性心臟病、先天性膈疝、先天性胸廓畸形、氣胸、肺出血、先天性肺發育異常等需長期依賴氧從而影響BPD診斷的疾病,有視網膜腫瘤、非ROP的眼科疾病等影響ROP診斷的疾病;③未完善ROP篩查者,如在ROP篩查完善前死亡,或自動出院并缺乏后續ROP篩查資料。所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2 診斷與分組

納入病例采用2000年6月美國國立兒童健康和人類發展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)提出的BPD診斷和分度標準:胎齡<32周,氧療超過28天,根據矯正胎齡36周或出院時所需的吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)分為輕度(未吸氧)、中度(FiO2<30%)及重度(FiO2≥30%或機械通氣)。

參照2005年《國際ROP分類》的ROP診斷和分期標準,完成ROP篩查。按照我國衛生部規定首次眼底篩查為生后第4周或糾正胎齡32周。眼底篩查間隔時間由前一次篩查結果而定。根據篩查結果分為ROP組(n=60)和對照組(n=170)。ROP組為ROP篩查在1區任意病變、2區和3區2期及以上病變患兒,對照組包括ROP陰性及ROP篩查為2區和3區1期病變患兒,具體見圖1。

1.3 觀察指標

收集所有研究對象的臨床資料,新生兒疾病診斷參照第5版《實用新生兒學》[4]。比較ROP組與對照組各項資料,包括胎齡、出生體重、性別、是否單胎、患兒母親妊娠年齡、是否自然受孕、分娩方式、胎膜早破>18h、宮內窘迫、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產前激素、是否為小于胎齡兒、1min和5 min Apgar評分、肺表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)應用、生后靜脈激素應用、咖啡因使用、侵入性有創呼吸機使用時間、持續吸氧時間、早期輸注紅細胞(生后10天內)[5]、28天內輸紅細胞次數,以及新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)、血流動力學改變的動脈導管未閉(patent ductus arteriosus with hemodynamic significance,hsPDA)、敗血癥、顱內出血、新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis of,NEC)、腦白質軟化和肝內膽汁淤積等疾病發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒基本情況比較

本研究230例BPD早產兒輕度、中度、重度分別為108、81、41例;納入病人胎齡為25周至31+6周,出生體重640～2 000g;男性136名,女性94名。ROP組患兒胎齡、出生體重低于對照組,差異具有統計學意義(t值分別為-5.100、-3.743,P<0.001),兩組在性別構成比上差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

2.2 兩組患兒臨床資料比較

ROP組吸氧時間、早期輸血(生后10天內)比例及28天內輸血次數高于對照組,差異有統計學意義(χ2/Z值分別為-2.745、25.336、-5.899,P<0.05);其余指標差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患兒臨床資料比較 [M(Q1～Q3),n(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析BPD早產兒發生ROP的影響因素

以BPD患兒是否發生2期及以上ROP作為因變量,以單因素分析篩查出差異有統計學意義的影響因素作為自變量,模型1包括胎齡、出生體重、吸氧時間、早期是否輸血(生后10天內),模型2包括胎齡、出生體重、吸氧時間、生后28天內輸血次數,分別構建多因素Logistic回歸模型。結果顯示生后早期輸血、生后28天輸血次數多是BPD早產兒發生2期及以上ROP的獨立危險因素,其OR值及95%CI分別為4.371(1.981～7.757)、3.563(2.032～6.246);胎齡是BPD早產兒發生ROP的保護因素,模型1及模型2的OR值及95%CI分別為0.715(0.541～0.946)、0.717(0.538～0.956),差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 BPD早產兒發生ROP的多因素Logistic回歸模型

2.4 BPD嚴重程度與輸血、ROP的關聯分析

將BPD的嚴重程度與生后早期是否輸血、28天輸血次數進行比較分析,結果顯示生后早期輸血、28天內輸血次數越多,BPD越嚴重(χ2值分別為10.100、24.763,P<0.05),見表4。另外,比較ROP組及對照組患BPD的嚴重程度,結果顯示BPD重度組中患ROP的比例較高,差異有統計學意義(χ2=14.993,P<0.05),見表5。

表4 BPD嚴重程度與輸血的關聯分析 [M(Q1～Q3),n(%)]

表5 BPD嚴重程度與ROP的關聯分析 [n(%)]

3 討論

本研究單因素分析提示出生體重低、胎齡小、吸氧時間長、早期輸血是BPD患兒發生ROP的危險因素,而多因素Logistic回歸分析發現胎齡小、生后早期輸血、輸血次數多為ROP發生的獨立危險因素。

3.1 出生體重、胎齡與BPD患兒并發ROP的關系

以往研究結果顯示出生體重及胎齡與BPD、ROP的發生顯著負相關[6-9]。我們的研究顯示在BPD患兒中胎齡小、出生體重低為BPD患兒ROP發生的危險因素,與李麗麗等[10]研究結果不同的是,本研究多因素分析后發現胎齡小為獨立危險因素,而出生體重并非為獨立危險因素。這是因為ROP是在視網膜發育不成熟及生后一些綜合因素共同作用下發生,胎齡越小胎兒期視網膜血管發育越不成熟,眼底未完全血管化,早產后患兒自身合成血管生成因子如VEGF、IGF-1、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,同時在生后早期高氧、感染及炎癥等因素刺激下,上述因子合成進一步減少,因而視網膜血管生成受到阻滯;而后期因為吸入氧濃度相對下降、炎癥控制等原因,血管生成因子合成增多,血管增生紊亂,因而發生ROP的風險越大。一些足月兒盡管體重很小,但視網膜已發育成熟,所以發生ROP風險低。多數國家地區對于早產兒是否需要行ROP篩查,胎齡是最重要的判定標準之一。早產兒胎齡越小,肺發育越不成熟,對相關血管生長因子的變化、吸氧機械通氣帶來的損傷更加敏感,從而更易出現肺部發育異常,導致更嚴重的BPD發生,因此胎齡小的BPD患兒往往肺部損傷嚴重,氧需較高,炎癥介質產生多,血管生成異常明顯,從而更易發生ROP。

3.2 輸血與BPD患兒并發ROP的關系

有研究提示貧血、輸血是BPD、ROP的危險因素[8,11-12]。以往研究集中在早產兒中輸血對ROP的影響[13],而BPD患兒早期輸血對發生ROP影響的研究較少。Lust等[5]研究發現胎齡≤32周或出生體重≤1 500g早產兒生后10天內輸血與嚴重需干預的ROP發生密切相關,因此我們將BPD患兒生后10天內是否輸血與ROP進行了分析,結果提示生后10天內輸血與BPD的嚴重程度相關,同時為BPD患兒發生2期及以上ROP的獨立危險因素。此外,我們將BPD患兒在新生兒期即生后28天內輸血次數進行了分析,同樣地發現生后28天內輸血次數多是BPD患兒發生2期及以上ROP的獨立危險因素,并與BPD的嚴重程度相關。考慮原因為早期貧血發生時,胎兒血紅蛋白低,輸血時則輸注成人血紅蛋白,而研究顯示胎兒血紅蛋白為ROP發生的保護因子,成人血紅蛋白則為ROP發生的危險因子[14];另外貧血時患兒視網膜處于缺氧狀態,輸注紅細胞使視網膜從缺氧狀態快速成為氧充足,從而氧自由基損傷可導致發生ROP的風險增大[15],因此貧血、輸血為BPD患兒發生ROP的危險因素。

3.3 吸氧與BPD患兒并發ROP的關系

研究認為BPD是由于早產兒肺部發育不成熟,在氧氣吸入、機械通氣等外在因素作用下所致的肺部結構破壞、炎癥損傷[16]。同時吸氧在以往的研究中被認為是影響ROP發生的重要因素[17-18],本研究結果也顯示吸氧時間長是BPD早產兒ROP發生的危險因素。這是因為早產后相對高氧環境致一系列血管生成因子如VEGF、EPO產生受到抑制,從而視網膜血管不發育甚至萎縮[19];另一方面是因為氧氣產生的氧自由基損傷致視網膜發育受阻。因而吸氧時間長、吸氧濃度高的中重度BPD更易合并ROP,然而我們在多因素回歸分析后卻未發現吸氧為獨立危險因素,可能與樣本量較少及人群選擇等有關。

3.4 BPD嚴重程度與輸血、ROP的關系

本研究進一步分析發現輸血與BPD嚴重程度密切相關,這是因為首先貧血導致機體缺氧,引起肺部功能障礙;其次輸血為缺血后再灌注,可誘發機體的炎癥反應,致炎癥因子產生[20];此外輸血致鐵過量從而產生氧自由基,進而導致肺發育異常,加速BPD發生。同時早期輸血提示患兒一般情況欠佳,可能合并感染等情況,因而早期輸血、輸血次數多的患兒發生嚴重BPD的可能性更高。

本研究結果顯示BPD患兒中隨著BPD的程度加重,發生ROP的風險增高,這與既往李麗麗等[10]、Jensen等[21 ]研究結果類似。考慮原因一方面為BPD嚴重患兒本身吸氧時間長,體內氧自由基產生多,血管因子生長紊亂明顯;另一方面,BPD嚴重患兒往往存在胎齡體重小、貧血、感染等情況。因而預防早產、減少吸氧時間、防治感染及預防貧血等可降低BPD并發ROP的風險。

綜上所述BPD患兒胎齡小、體重輕、吸氧時間長易并發ROP,另外,如存在早期輸血、生后28天內輸血次數多也需警惕嚴重BPD及ROP的發生,及時行眼底篩查,及早發現并干預ROP,減少ROP帶來的后遺癥。由于本研究為單中心研究,樣本量少,研究結果可能存在偏倚,有待于未來開展多中心、大樣本研究進一步證實。