肢端肥大癥患者生長激素、胰島素樣生長因子-1與骨代謝、糖脂代謝的相關性研究*

馬 淼,劉 杰,馬瑞敏,李萍燕,魯 靜,許惠文,于丹葳,張國軍

首都醫科大學附屬北京天壇醫院實驗診斷中心/北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心/國家藥監局體外診斷質量控制重點實驗室,北京 100070

肢端肥大癥是一種起病隱匿的慢性進展性內分泌代謝性疾病[1]。患者的臨床表現多為生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)長期過度分泌所致,并伴有心血管并發癥、糖脂代謝并發癥、呼吸系統并發癥、骨和骨關節系統并發癥[2]、神經系統并發癥和腫瘤相關并發癥等。我國肢端肥大癥臨床流行病學數據不詳,國外報道肢端肥大癥患病率為(2.8～13.7)/100 000,年發病率為(0.2～1.1)/100 000[3]。患病無明顯的性別差異,確診時中位年齡在40.5～47.0歲,延遲診斷長達4.5～9.0年,延遲診斷會顯著增加肢端肥大癥患者并發癥發生率和治療難度[1]。

既往研究發現,50%～70%的肢端肥大癥患者并發骨關節病的概率是健康人群的2倍,常累及肩、膝和髖關節[4],肢端肥大癥患者的椎體骨折患病率是健康人群的3～8倍[5],多數患者伴發糖脂代謝異常。肢端肥大癥及其相關并發癥嚴重影響患者的健康、生活質量與壽命。本研究通過對肢端肥大癥患者血清GH、IGF-1與骨代謝標志物、糖代謝、脂代謝的指標進行相關性分析,為降低肢端肥大癥患者骨和骨關節系統并發癥發病率,降低患者因病致殘的風險,早期診斷與干預患者糖脂代謝異常,提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析了2019年5月至2023年5月首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的37例確診為肢端肥大癥患者的臨床資料,其中男17例,女20例,平均年齡(40.62±13.84)歲。納入的肢端肥大癥患者均符合肢端肥大癥診斷標準;患者未使用過活性維生素D、降鈣素、雌激素、糖皮質激素、免疫抑制劑等影響骨代謝的藥物,未使用過降糖、降脂類藥物。排除合并嚴重肝腎功能障礙、透析、惡性腫瘤等患者。

1.2儀器與試劑 采用西門子IMMULITE2000 XPi及其配套試劑測定GH、IGF-1水平。采用羅氏e602全自動免疫分析儀及其配套試劑測定25-羥維生素D[25(OH)D]、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TP1NP)、骨鈣素(BGP)、β膠原特殊序列(β-CTX)等骨代謝標志物水平。采用日立LABOSPECT 008/008AS全自動生化分析儀及其配套試劑檢測鈣離子(Ca2+)、磷離子、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等骨代謝、糖代謝、脂代謝指標水平。采用日立LABOSPECT 008/008AS全自動生化分析儀,采用德國德賽診斷系統有限公司載脂蛋白(Apo)A1測定試劑盒(免疫)檢測ApoA1、采用德國德賽診斷系統有限公司ApoB測定試劑盒(免疫)檢測ApoB。

1.3方法 肢端肥大癥患者于清晨空腹采集靜脈血5 mL,所有測定項目均采用促凝管。促凝管采集標本后,放置15 min,3 000 r/min離心10 min后,分離血清進行檢測。

1.4統計學處理 采用SPSS26.0進行數據處理和分析,計量資料均進行正態性檢驗,符合正態分布數據采用Pearson相關性分析,不符合正態分布數據采用Spearman相關分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1肢端肥大癥患者GH和IGF-1與骨代謝標志物的相關性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統計。Pearson/Spearman相關性分析結果顯示,肢端肥大癥患者GH與TP1NP、BGP、β-CTX、磷離子呈正相關(P<0.05),與25(OH)D、Ca2+無關(P>0.05)。IGF-1與TP1NP、BGP、β-CTX、磷離子呈正相關(P<0.05),與25(OH)D、Ca2+無關(P>0.05),見表1。

表1 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與骨代謝標志物的相關性分析

2.2肢端肥大癥患者GH和IGF-1與糖代謝指標的相關性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統計。Pearson/Spearman相關性分析結果顯示,肢端肥大癥患者GH與FBG呈正相關(P<0.05),IGF-1與FBG無關(P>0.05),見表2。

表2 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與糖代謝指標的相關性分析

2.3肢端肥大癥患者GH和IGF-1與脂代謝指標的相關性分析 受檢測量程限制,GH>40 ng/mL均按照GH=40 ng/mL統計。Pearson/Spearman相關性分析結果顯示,肢端肥大癥患者GH與TG呈正相關(P<0.05),與HDL呈負相關(P<0.05),與CHO、LDL、ApoA1、ApoB無關(P>0.05)。IGF-1與TG呈正相關(P<0.05),與HDL呈負相關(P<0.05),與CHO、LDL、ApoA1、ApoB無關(P>0.05),見表3。

表3 肢端肥大癥患者GH和IGF-1與脂代謝指標的相關性分析

3 討 論

肢端肥大癥為長期、慢性內分泌性疾病,病理性骨折、糖脂代謝紊亂等肢端肥大癥相關并發癥嚴重影響和威脅患者身心健康,降低患者生活質量,因此早期預警和干預至關重要。目前臨床上用于診斷肢端肥大癥的實驗室指標為GH、IGF-1。臨床上通過測定GH和IGF-1水平來監測肢端肥大癥患者疾病活動狀況和術后生化控制程度,且檢測GH、IGF-1的方法正在不斷地更新中,而是否采用新的分析方法評價治療情況需要臨床進一步評估[6]。

GH具有促進骨的線性生長、骨重建、骨骼肌生長、糖脂代謝及免疫調節作用[7]。IGF-1可促進成骨細胞分化、增殖、募集,促進成骨細胞膠原及骨鈣素合成,加快骨礦化[8]。GH和IGF-1是骨穩態的調節因子。GH可促進成骨細胞和軟骨形成,抑制脂肪形成。GH還通過IGF-1直接或間接地刺激成熟成骨細胞的功能,通過骨鈣素的羧化,從而破壞破骨細胞的產生[9]。由此可見,GH、IGF-1在骨代謝中具有重要作用,而肢端肥大癥患者長期處于GH、IGF-1過度分泌狀態,其對肢端肥大癥患者骨和骨關節系統產生巨大影響。

骨代謝生化指標來源于骨、軟骨、軟組織、皮膚、肝、腎、小腸、血液及內分泌腺體等,包括由成骨細胞或破骨細胞分泌的酶和激素,以及骨基質的膠原蛋白代謝產物或非膠原蛋白[10]。通過檢測血液、尿液中骨代謝生化指標水平,可以了解骨組織新陳代謝情況,用于評價骨代謝狀態、骨質疏松診斷分型、預測骨折風險、代謝性骨病的鑒別診斷[7]。本研究所涉及的肢端肥大癥患者骨代謝標志物,包括25(OH)D、TP1NP、BGP、β-CTX、Ca2+、磷離子。檢測肢端肥大癥患者血清中的骨代謝標志物,分析GH、IGF-1與以上骨代謝指標的相關性有重要意義。其中25(OH)D為鈣磷代謝調節指標,BGP是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白,TP1NP是Ⅰ型前膠原N-端前肽,這兩個標志物是骨形成標志物,其在血清中的水平是反映新骨形成的特異性指標[11]。β-CTX是使用最廣泛的膠原降解標志物,β-CTX的水平反映了破骨細胞的骨吸收活性[10]。既往研究表明,控制GH水平可以改善骨轉化異常,降低患者骨折發生風險[12],然而由于骨微結構的不可逆性損傷,部分肢端肥大癥患者即使病情控制穩定,仍存在較高的椎體骨折風險。本研究結果顯示,GH與TP1NP、BGP、β-CTX均呈正相關,與既往研究結果相符。陳煥等[13]發現,肢端肥大癥患者骨形成標志物骨鈣素及TP1NP與骨吸收標志物β-CTX與IGF-1水平獨立相關,肢端肥大癥患者隨著治療后生化指標異常的緩解,骨形成及骨吸收標志物水平同時下降,本研究中與上述研究結果部分相符,但未涉及治療后生化緩解骨代謝標志物的相關研究。另外,研究報道肢端肥大癥患者的皮膚面積增加,這可能導致25(OH)D合成增加和骨化三醇產生增加[14]。本研究受樣本量較小的限制,尚未發現GH、IGF-1與25(OH)D之間的關系,因此需要更多樣本的驗證和深入研究。此外,有研究表明血清中IGF-1水平下降與骨折的發生率密切相關,因此IGF-1水平可以作為骨折風險評估的指標[15]。

已知健康人生理情況下,鈣磷代謝處于動態平衡狀態,血鈣和血磷濃度相對穩定。除了熟知的甲狀旁腺激素、降鈣素、1,25(OH)2D3可調節鈣磷代謝外,GH和IGF-1也可調節鈣和磷的代謝[16],有學者發現,活躍的肢端肥大癥與輕度高磷血癥、高鈣血癥和高鈣尿傾向有關[16]。其中部分肢端肥大癥患者可出現高鈣尿和腎結石。既往研究表明,GH和IGF-1主要通過影響維生素D代謝來影響鈣穩態,已知活性維生素D3具有升高血鈣、血磷的作用。CONSTANTIN等[16]研究結果提示,肢端肥大癥患者鈣、磷水平變化與IGF-1水平及骨轉化增加有關。本研究結果顯示GH、IGF-1與磷離子呈正相關,與既往研究結果部分相符。此結果提示持續性高GH、IGF-1水平可導致高磷血癥,長時間的高磷血癥可導致鈣代謝障礙。

另外,筆者還分析了GH與FBG的相關性,肢端肥大癥發生糖尿病的機制與肝臟和外周胰島素抵抗及肝內葡萄糖生成增加有關[17],GH分泌過多會出現胰島素抵抗和葡萄糖不耐受表現。既往研究結果表明,肢端肥大癥患者容易并發糖耐量減低和糖尿病,其發生率在16%～56%[18]。有回顧性研究發現,有47.1%的肢端肥大癥患者在診斷時患有糖尿病,而25.4%的患者存在空腹糖耐量受損或糖耐量減低,只有27.4%的患者糖耐量正常[19],本研究結果與以上結論相符,分析結果顯示GH與FBG呈正相關,提示肢端肥大癥患者血清高GH水平可能導致患者FBG升高,從而造成患者空腹糖耐量受損,進而導致罹患糖尿病的風險增加。因此監測肢端肥大癥患者GH水平,有利于糖尿病的早期干預與診斷,臨床上應當予以重視。

既往研究表明,GH能代償高胰島素血癥的抗脂肪分解作用,可通過抑制胰島素刺激脂肪分解,在脂蛋白調節中起重要作用[20]。GH是脂肪細胞因子產生的重要調節器,其對脂肪細胞的影響可能是激活脂肪細胞膜上的β腎上腺素能受體,產生降脂效應,或者激活對GH敏感的脂酶,促進脂肪溶解[21]。GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高,進而導致高甘油三酯血癥,高密度脂蛋白膽固醇降低,13%～51%的肢端肥大癥患者出現血脂紊亂[22],本研究結果顯示GH與TG呈正相關,GH、IGF-1與HDL呈負相關,與既往研究結果相符。有研究發現,GH可降低TG、LDL的水平[22],探究其機制可能為GH使肝臟LDL受體mRNA表達上調,從而使肝臟攝取LDL的能力提高,加速脂肪分解,使LDL生成率下降、消除增加,從而達到降血脂的作用,進而進一步降低動脈粥樣硬化的發生,筆者的研究結果符合以上結論。HDL具有清除外周組織膽固醇的作用,肢端肥大癥患者GH、IGF-1的過度分泌,導致HDL降低,患者罹患動脈粥樣硬化的風險或將增加。以上研究結論提示臨床應重視肢端肥大癥患者由于GH、IGF-1水平變化造成血脂代謝紊亂相關并發癥的產生。

綜上所述,GH和 IGF-1過量分泌可影響骨代謝、鈣磷代謝,增加肢端肥大癥患者病理性骨折的風險,影響糖代謝、脂代謝,從而導致糖脂代謝紊亂。因此,肢端肥大癥患者應嚴格控制GH、IGF-1水平。同時應長期監測GH、IGF-1水平,從而對骨和骨關節系統并發癥、糖尿病、高脂血癥做到早發現、早診斷、早治療。本研究因需要排除應用過降糖藥、降脂藥的肢端肥大癥患者,故而導致樣本量偏小,所以具有一定的局限性,在今后的研究中將增大樣本量,深入研究肢端肥大癥患者骨代謝標志物的變化及其內在機制,降低肢端肥大癥患者骨和骨關節系統并發癥發病率,降低患者因病致殘的風險,提高患者生存質量。