血清CTRP9水平與胰島素抵抗及肥胖的關(guān)系*

黃 紅,任 賽,胡禮儀

重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科,重慶 401121

2型糖尿病(T2DM)的患病率呈逐年上升趨勢,流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國2015—2017年糖尿病患病率達到11.2%,嚴重威脅著人民健康[1]。胰島素抵抗作為T2DM的主要病理生理基礎(chǔ),是T2DM的主要特征。大量的脂肪因子參與了胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展,并在其中扮演重要角色。脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素等通過直接或間接的作用于鄰近脂肪組織或肝臟、肌肉、胰腺、特殊的下丘腦區(qū)域等遠處組織,調(diào)節(jié)全身的糖脂代謝[2-4]。補體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)9是由脂肪組織產(chǎn)生的一種分泌型糖蛋白[5]。有研究表明,T2DM患者的血清CTRP9水平較高,并與肥胖相關(guān)的代謝參數(shù)[胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等]呈正相關(guān)[6]。相反,HWANG等[7]研究表明,與健康者比較,糖尿病前期或糖尿病受試者的血清CTRP9水平降低,并且與空腹血糖、HOMA-IR、代謝綜合征呈負相關(guān)。可見血清CTRP9水平與胰島素抵抗或T2DM之間的關(guān)系尚不明確。因此,為明確血清CTRP9水平與胰島素抵抗的關(guān)系,筆者進行了一項橫斷面研究,比較血清CTRP9水平在糖耐量正常(NGT)人群、糖耐量受損(IGT)患者和新診斷的2型糖尿病(nT2DM)患者中的差異,進一步探索血清CTRP9與胰島素抵抗及肥胖的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年9月至2022年9月在本院內(nèi)分泌科就診的患者為研究對象,其中nT2DM患者102例(nT2DM組)、IGT患者98例(IGT組),選擇同期于本院體檢的體檢健康者92例作為NGT組。納入標準:(1)年齡40～75歲。(2)nT2DM按照世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準,IGT符合空腹血糖<7.0 mmol/L且餐后2 h血糖在7.8 ～<11.1 mmol/L,NGT符合空腹血糖<6.1 mmol/L且餐后2 h血糖<7.8 mmol/L;(3)nT2DM組、IGT組均未接受口服降糖藥治療。排除標準:(1)1型糖尿病患者;(2)酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥患者;(3)合并有大血管、微血管病變、神經(jīng)病變等糖尿病慢性并發(fā)癥的患者;(4)患有高血壓、肝腎功能不全、肝硬化、充血性心力衰竭、免疫系統(tǒng)疾病等重大疾病的患者;(5)患有惡性腫瘤患者;(6)患有肝炎、結(jié)核、梅毒、人類免疫缺陷病毒等傳染病患者;(7)妊娠及哺乳期患者。納入研究的受試者均簽署了知情同意書,并且本研究獲得本院倫理委員會的批準。

1.2方法

1.2.1一般資料收集 以所有受試者入組時首次獲取的資料作為分析對象,內(nèi)容包括年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、體脂率。體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2。腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍,體脂率用體脂儀測量。

1.2.2生化指標檢測 采集受試者清晨空腹靜脈血,檢測空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FIns)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。其中血糖采用葡萄糖氧化酶法測定,胰島素采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定,HDL-C、LDL-C采用直接法測定,TG、TC、FFA采用酶法測定,HbA1c采用高效液相色譜法測定。穩(wěn)態(tài)模型評估的HOMA-IR=FIns×FBG/22.5。

1.2.3血清CTRP9水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒測定CTRP9水平,方法為雙抗夾心法,CTRP9最小檢測值為6.32 pg/mL,測定的線性范圍在15.6～1 000.0 pg/mL,批內(nèi)變異系數(shù)(CV)<10%,批間CV<12%。血清總的脂聯(lián)素水平同樣運用ELISA試劑盒測定,最小檢測值為100 pg/mL,批內(nèi)CV<4.0%,批間CV<6.0%。ELISA試劑盒均購自美國R&D公司。

2 結(jié) 果

2.1各組臨床資料及生化指標比較 nT2DM組、IGT組、NGT組在性別、年齡上比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與NGT組比較,nT2DM組、IGT組的BMI、腰臀比、體脂率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與NGT組比較,nT2DM組TC、TG、LDL-C、FFA、HbA1c、FBG水平升高,HDL-C水平降低(P<0.05);與NGT組比較,IGT組TC、TG、HbA1c、FBG、FIns水平升高,然而LDL-C、HDL-C、FFA、HbA1c、FIns水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床資料及生化指標比較[n(%)或或M(P25,P75)]

2.2各組血清CTRP9、脂聯(lián)素水平比較 與NGT組比較,nT2DM組、IGT組血清CTRP9水平升高,然而血清脂聯(lián)素水平降低(P<0.05),見表1。男性血清CTRP9水平明顯低于女性(P<0.05),男性血清脂聯(lián)素水平明顯高于女性。另外,根據(jù)BMI將3組受試者進一步分為正常體重(BMI<25 kg/m2)及超重和肥胖(BMI≥25 kg/m2)。亞組比較顯示,nT2DM組、IGT組、NGT組的超重和肥胖人群血清CTRP9水平高于正常體重人群(P<0.05),然而,血清脂聯(lián)素水平均低于正常體重人群(P<0.05)。另外,在超重和肥胖人群中,nT2DM組、IGT組血清CTRP9水平均高于NGT組(P<0.05),而血清脂聯(lián)素水平低于NGT組(P<0.05),并且nT2DM組血清CTRP9水平高于IGT組(P<0.01),而nT2DM組血清脂聯(lián)素水平低于IGT組(P<0.05)。見圖1。

注:A為男女性血清CTRP9水平比較,與男性比較,aP<0.05;B為男女性血清脂聯(lián)素水平比較,與男性比較,aP<0.05;C為不同體重人群血清CTRP9水平比較,與正常體重人群比較,aP<0.05,與NGT組比較,bP<0.05,與IGT組比較,cP<0.05;D為不同體重人群血清脂聯(lián)素水平比較,與正常體重人群比較,aP<0.05,與NGT組比較,bP<0.05,與IGT組比較,cP<0.05。

2.3相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,血清CTRP9水平與BMI、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c及LDL-C呈正相關(guān),與HDL-C、脂聯(lián)素呈負相關(guān)。在校正年齡、性別后,上述結(jié)果仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 相關(guān)性分析

2.4引起胰島素抵抗的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,在控制了年齡、性別、BMI、腰臀比、體脂率及血脂后,血清CTRP9水平仍為T2DM發(fā)生的獨立危險因素(OR=1.835,95%CI1.227～1.843,P<0.05)。

3 討 論

胰島素抵抗是T2DM、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢綜合征、動脈粥樣硬化性心臟病等慢性代謝相關(guān)性疾病的“共同土壤”[8]。國內(nèi)一項研究結(jié)果顯示,中國≥25歲成人胰島素抵抗的標準化患病率為29.99%[9]。肥胖、增齡、骨骼肌水平降低等是獲得性胰島素抵抗的主要原因[10]。肥胖狀態(tài)主要干擾脂肪細胞因子的分泌和產(chǎn)生,從而促進與肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)展。脂聯(lián)素是這樣一種脂肪因子,其水平在肥胖者和糖尿病患者中降低,而減重、限制熱量攝入或胰島素增敏劑治療可增加血清脂聯(lián)素水平,胰島素抵抗得到改善[4,11-12]。

CTRPs是新發(fā)現(xiàn)的高度保守的與脂聯(lián)素同源的蛋白家族,包括從CTRP1到CTRP15,由一個氨基端信號肽、膠原蛋白重復(fù)域、羧基端C1q樣球狀結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。在CTRPs家族中,CTRP9的C1q區(qū)有54%與脂聯(lián)素高度一致的氨基酸序列,與此同時,CTRP9與脂聯(lián)素享有多種相同的生化和結(jié)構(gòu)特征[13]。CTRP9可激活A(yù)MP活化蛋白激酶等信號通路促進脂質(zhì)代謝,改善胰島素抵抗,降低血糖,減輕炎癥反應(yīng)。WONG等[14]研究顯示CTRP9通過AMP活化蛋白激酶、蛋白激酶B及促分裂原活化的蛋白激酶信號通路降低ob/ob肥胖小鼠血清胰島素及葡萄糖水平。

本研究中IGT、nT2DM患者和肥胖者的血清CTRP9水平高于體檢健康者,血清CTRP9水平與FBG、HbA1c、FIns和HOMA-IR呈正相關(guān),提示血清CTRP9水平可能與糖代謝和胰島素抵抗有關(guān)。有研究顯示,在妊娠期糖尿病患者中血清CTRP9水平升高,且血清CTRP9水平與腫瘤壞死因子-α、HOMA-IR密切相關(guān)[5]。FADAEI等[15]發(fā)現(xiàn),血清CTRP9水平與BMI、胰島素抵抗呈正相關(guān),這些研究結(jié)果均與本研究的結(jié)果一致。

有研究表明,過表達CTRP9,小鼠的血糖水平、胰島素水平和胰島素敏感性明顯改善,并足以改善胰島素抵抗和糖脂代謝異常[16-17]。相反,敲除CTRP9導(dǎo)致外周組織胰島素抵抗,致使FIns水平升高,胰島素耐受性降低[18]。盡管IGT或nT2DM患者CTRP9水平升高的機制尚不清楚,但筆者推測CTRP9上調(diào)可能反映了對高血糖、高胰島素血癥或胰島素抵抗的代償反應(yīng),或CTRP9作用抵抗的防御性反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)nT2DM患者循環(huán)中CTRP9水平高于體檢健康者,而血清脂聯(lián)素水平低于體檢健康者,這表明在代謝應(yīng)激情況下,血清CTRP9水平升高可能是脂聯(lián)素水平降低的代償反應(yīng)。此外,女性的CTRP9水平遠高于男性,這與先前的研究一致[19]。可能原因為CTRP9這種蛋白質(zhì)可能受性激素或其他因素的調(diào)節(jié)。本研究表明nT2DM患者的CTRP9水平高于IGT患者,這表明從糖尿病前期到糖尿病,CTRP9水平逐漸升高。

但HWANG等[7]報道,與健康人群相比,血清CTRP9水平在糖尿病前期及糖尿病人群中降低,且與空腹血糖、HOMA-IR、部分代謝綜合征指標呈負相關(guān)。筆者分析結(jié)果不一致的原因可能在于:(1)上述臨床研究排除標準中均未對服藥情況做相關(guān)規(guī)定,存在研究納入的糖尿病患者有服用的噻唑烷二酮、二甲雙胍等胰島素增敏劑的情況,改善了胰島素抵抗狀態(tài),CTRP9水平也可能發(fā)生改變;(2)因上述臨床研究排除標準中均未對病程年限做相關(guān)規(guī)定,隨著T2DM病程的延長,受試者已從胰島素抵抗狀態(tài)發(fā)展到胰島素絕對缺乏的狀態(tài),如果研究中納入了此類人群,也會對結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究也存在一些局限性。首先,本研究是一項橫斷面設(shè)計研究,并未推斷CTRP9水平升高與T2DM發(fā)生之間的因果關(guān)系。第二,樣本量較小,不能得出普遍適用的結(jié)論。第三,本研究結(jié)果依賴于空腹靜脈血CTRP9的單次測量,這可能不能反映CTRP9濃度隨時間的晝夜節(jié)律。第四,脂聯(lián)素以各種低聚形式在血液中循環(huán),CTRP9和脂聯(lián)素也形成異三聚體。然而,這項研究只檢測到脂聯(lián)素或CTRP9的總形式,而沒有檢測到三聚體、六聚體、異三聚體或高分子量形式,可能對檢查結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。因此,需要進一步的深入研究加以證實。

綜上所述,IGT或nT2DM患者CTRP9水平高于體檢健康者,CTRP9水平與胰島素抵抗、肥胖和肥胖相關(guān)代謝紊亂的各種人體測量和代謝參數(shù)有關(guān)。CTRP9可能在人類T2DM、胰島素抵抗或肥胖的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。