川崎病患兒心肌酶相關指標、IL-6、BNP與冠狀動脈Z值的關系及對冠狀動脈病變的預測價值*

李 靖,李 丹,周 萍,劉 茜,劉石林

云南省曲靖市婦幼保健院南苑兒童消化血液科,云南曲靖 655000

川崎病屬于一種常見的好發于兒童期的急性自限性血管炎,多發于嬰幼兒、學齡前兒童,患兒多表現為持續發熱、淋巴結增大等,急性期可誘導冠狀動脈病變,研究顯示,有20%～25%的患兒發生冠狀動脈病變,影響預后康復[1]。既往臨床上對于川崎病冠狀動脈病變的診斷無特異性指標,僅依靠臨床癥狀診斷,但診斷靈敏度較低,并不能指導臨床早期制訂針對性措施預防該病,故積極尋找有效預測川崎病患兒冠狀動脈病變的可靠指標具有重要意義[2]。研究顯示,川崎病患兒發生冠狀動脈病變后,心肌供血不足致局部組織壞死,刺激心肌細胞分泌肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)等心肌酶,使其釋放入血,導致CK、CK-MB、LDH水平升高[3]。腦利納肽(BNP)是由心肌細胞所合成分泌的肽類激素,其合成分泌速度與心肌功能、心室壓力有關,可用于評價冠狀動脈病變[4]。另外報道發現,川崎病患兒均存在不同程度的血管炎癥損傷,此過程中包括白細胞介素-6(IL-6)在內的炎癥介質活性增加,通過影響B淋巴細胞功能,引起細胞內皮毒性,且可過度激活免疫應答而損傷血管內皮[5]。既往雖然已有報道認為心肌酶、BNP、IL-6與川崎病患兒冠狀動脈病變有關,但并未有報道將其聯合用于患兒冠狀動脈病變的預測,鑒于此,為早期預測川崎病患兒冠狀動脈病變狀況,本研究以本院收治的110例川崎病患兒作為研究對象,分析CK、CK-MB、LDH、BNP、IL-6與患兒冠狀動脈Z值的關系,并研究其對患兒冠狀動脈病變的預測價值,以期早期預測患兒冠狀動脈病變發生狀況,從而改善患兒預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1月至2023年2月本院收治的110例川崎病患兒作為研究組,其中男67例,女43例,年齡6個月至7歲,平均(3.24±0.56)歲,同期選取于本院行健康體檢的110例健康兒童作為健康對照組,其中男62例,女48例,年齡6個月至8歲,平均(3.31±0.47)歲,兩組研究對象性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

納入標準:(1)研究組符合美國心臟協會發布的小兒川崎病診治指南[6],①發熱持續時間≥5 d,②無膿性分泌物,但眼角膜充血,③口腔黏膜充血,④頸部淋巴結腫大,⑤四肢出現不同程度變化,如手足異常水腫、指趾脫皮,⑥伴有紅斑,同時符合①、⑥或①和②～⑤中任意一項即可診斷為川崎病;(2)健康對照組各項體檢結果正常,身體健康;(3)所有研究對象家屬對本研究均知情,簽署了知情同意書,且獲得本院倫理委員會批準。

排除標準:(1)風濕免疫疾病病變者;(2)無法控制的嚴重感染者;(3)先天性心臟病、心肌炎或嚴重心律失常者;(4)良惡性瘤變者;(5)精神疾病,不配合檢查者。

1.2方法

1.2.1CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP檢測 采集研究對象入組后3 mL靜脈血(空腹),3 500 r/min離心10 min獲得上層血清,使用迪瑞醫療CS-6400全自動生化分析儀測定CK、CK-MB、LDH水平。使用酶聯免疫吸附試驗檢測IL-6、BNP水平,取血清,標記酶標板,制備標準品,反應孔加入100 μL血清、100 μL標準品,恒溫環境下孵育2 h,清洗反應板,加入IL-6、BNP抗體工作液、3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺溶液。45 min后終止反應,450 mm波長處測定吸光度,繪制標準曲線,獲得血清IL-6、BNP水平。

1.2.2冠狀動脈Z值測定 所有研究對象均行超聲心動圖檢查,測量左冠狀動脈主干(LCA)內徑、右冠狀動脈主干(RCA)內徑,計算Z值,Z值=[LCA或RCA實測值-LCA或RCA診斷平均數]/均方值。

1.2.3冠狀動脈病變評價 冠狀動脈病變標準[6-7]:冠狀動脈內徑≥3 mm或冠狀動脈內徑是鄰近段的1.5倍以上。冠狀動脈輕度擴張:冠狀動脈內徑在3～4 mm,與主動脈根部內徑之比在0.16～<0.30;冠狀動脈中度擴張:4 mm<冠狀動脈內徑<8 mm,與主動脈根部內徑之比在0.30～0.60;冠狀動脈瘤:冠狀動脈內徑≥8 mm,與主動脈根部內徑之比>0.60。根據川崎病患兒是否出現冠狀動脈病變將其分為非冠狀動脈病變組(n=54)和冠狀動脈病變組(n=56)。

1.2.4臨床資料統計 統計冠狀動脈病變組、非冠狀動脈病變組性別、年齡、發熱持續時間、累及系統癥狀、靜注人免疫球蛋白(IVIG)開始使用病程時間、IVIG劑量、IVIG治療反應、Kobayashi評分、血常規[血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)]等臨床資料。Kobayashi評分[8]:以年齡、PLT、C-反應蛋白(CRP)、接受IVIG治療時間、NEUT、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血鈉水平這7項評價,年齡≤1歲、PLT≤300×109/L、CRP≥100 mg/L分別記為1分,接受IVIG治療時間在病程4 d內、NEUT≥80%、ALT≥100 U/L、血鈉≥133 mmol/L分別記為2分,總分為11分,分數越高說明患兒冠狀動脈病變風險越高。

1.3指標觀察 (1)比較健康對照組、研究組CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平差異,并測定冠狀動脈Z值,分析CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP與川崎病患兒冠狀動脈Z值的相關性。(2)比較冠狀動脈病變組、非冠狀動脈病變組臨床資料,并分析CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值差異,探討影響川崎病患兒冠狀動脈病變的危險因素。(3)分析CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值對川崎病患兒冠狀動脈病變的預測價值。

2 結 果

2.1健康對照組和研究組CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平比較 研究組CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平均高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 健康對照組和研究組CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平比較

2.2健康對照組和研究組冠狀動脈Z值比較 研究組冠狀動脈Z值高于健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 健康對照組和研究組冠狀動脈Z值比較

2.3CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP與川崎病患兒冠狀動脈Z值的相關性分析 相關性分析結果顯示,CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP與川崎病患兒冠狀動脈Z值呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP與川崎病患兒冠狀動脈Z值的相關性分析結果

2.4冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組川崎病患兒臨床資料比較 冠狀動脈病變組年齡在6個月至1歲、發熱持續時間>10 d、IVIG開始使用病程時間>10 d、IVIG治療無應答占比及Kobayashi評分高于非冠狀動脈病變組(P<0.05);兩組在性別、累及系統癥狀、IVIG劑量、血常規指標等資料中比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組川崎病患兒臨床資料比較[n(%)或

2.5冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組川崎病患兒CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值比較 冠狀動脈病變組CK、CK-MB、LDH及IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值均高于非冠狀動脈病變組(P<0.05)。見表5。

表5 冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組患兒CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值比較

2.6不同冠狀動脈病變程度患兒CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值比較 根據冠狀動脈病變程度,將川崎病患兒分為輕度擴張患兒(22例)、中度擴張患兒(19例),冠狀動脈瘤患兒(15例)。中度擴張、冠狀動脈瘤患兒CK、CK-MB、LDH及IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值高于輕度擴張患兒(P<0.05);冠狀動脈瘤患兒CK、CK-MB、LDH及IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值高于中度擴張患兒(P<0.05)。見表6。

表6 不同冠狀動脈病變程度患兒CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值比較

2.7影響川崎病患兒冠狀動脈病變發生的多因素Logistic回歸分析 以川崎病患兒冠狀動脈病變發生為因變量(發生=1,未發生=0),以年齡、發熱持續時間、IVIG開始使用病程時間、IVIG治療反應、Kobayashi評分、CK、CK-MB、LDH及IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值為自變量進行賦值,具體賦值:年齡6個月至1歲=1,>1～7歲=0;發熱持續時間>10 d=1,≤10 d=0;IVIG開始使用病程時間>10 d=1,≤10 d=0;IVIG治療無應答=1,應答=0;其余因變量均原值錄入。經多因素Logistic回歸分析發現,年齡、發熱持續時間、IVIG開始使用病程時間、IVIG治療反應、Kobayashi評分、CK、CK-MB、LDH及IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值均為導致川崎病患兒冠狀動脈病變發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表7。

表7 影響川崎病患兒冠狀動脈病變發生的多因素Logistic回歸分析

2.8CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值對川崎病患兒冠狀動脈病變的預測價值分析 ROC曲線結果顯示,CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP聯合冠狀動脈Z值預測川崎病患兒冠狀動脈病變的效能優于各項指標單獨預測,AUC為0.934、95%CI0.856～0.988,特異度、靈敏度分別為92.31%、89.98%。見表8。

表8 CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平、冠狀動脈Z值對川崎病患兒冠狀動脈病變的預測價值分析

3 討 論

目前世界范圍內川崎病的發病率逐年升高,患兒多表現為持續5～11 d的體溫升高,大多超過39 ℃,臨床研究顯示,環境污染、鏈球菌感染均可引起川崎病的發生,且往往累及冠狀動脈,尤其是急性期,可致冠狀動脈擴張、內膜增厚,若不能及時診斷和治療可引起患兒終身性心血管損傷[9-11]。由于川崎病患兒癥狀并不典型,往往影響對冠狀動脈病變的診斷,雖然冠狀動脈造影可準確評估患兒冠狀動脈病變狀況,但損傷較大,安全性較低,限制了在臨床的應用。

川崎病患兒大多伴有心肌纖維化、免疫功能障礙等病理改變,可加劇心室功能障礙,引起心肌損傷,增加CK、CK-MB、LDH等心肌酶合成量,而心肌細胞膜通透性改變,促使心肌酶釋放入血,進而表現為血清心肌酶相關指標水平升高[12-13]。CK主要存在于心肌細胞中,在心肌損傷后,其分泌量增加,與心肌損傷程度呈正相關[13]。CK-MB屬于CK的同工酶,在心肌損傷3～8 h內開始升高,18～24 h時達到最高峰,其水平越高表示患兒心肌損傷越重[14]。LDH多見于心肌細胞,常與CK、CK-MB聯合評價心肌損傷狀況[15]。本研究結果顯示,川崎病患兒血清CK、CK-MB、LDH水平均升高,且出現冠狀動脈瘤的患兒CK、CK-MB、LDH水平高于輕中度冠狀動脈擴張患者,且與冠狀動脈Z值呈正相關,可能參與冠狀動脈病變的形成,筆者推測CK、CK-MB、LDH水平升高可能與川崎病發展過程中部分患兒冠狀動脈血管血栓形成,引起血液循環障礙,損傷心肌,進而影響心肌酶分泌,導致其水平異常升高有關。

研究顯示,在川崎病發生后,患兒局部心肌聚集大量的炎癥細胞因子,在炎癥細胞因子的刺激下引起心室重構,抑制心肌收縮,誘導心肌細胞壞死或凋亡[16]。BNP屬于一種由心肌合成分泌的內分泌素,定位于1號染色體短臂末端,經腎素-血管緊張素-醛固酮系統調控機體水鈉、血容量、血壓平衡,既往多用于評估心血管損傷程度[17-18]。研究顯示,在心肌負荷增大或心室擴張發生時,刺激心室肌細胞分泌BNP,進而表現為BNP水平升高[19-20]。王磊等[20]在其一項研究中發現,伴有肝損傷的川崎病患兒血清BNP水平升高,與心功能有關。另外陳小潔等[21]報道顯示,BNP可用于川崎病患兒急性期冠狀動脈病變的預測,其水平升高是引起患兒冠狀動脈病變的獨立危險因素。本研究結果顯示,BNP在川崎病患兒血清中水平升高,與患兒冠狀動脈Z值呈正相關,且出現冠狀動脈病變的患兒水平升高更明顯,是影響冠狀動脈病變的危險因素,此結果提示,BNP可能影響川崎病冠狀動脈病變的發生,究其原因可能與川崎病發生后致心肌局部損傷,改變心肌應變力,引起異常的心肌機械運動,進而導致BNP合成分泌增加有關。

既往研究顯示,處于急性期的川崎病患兒存在一定的免疫系統激活現象,具體表現為T淋巴細胞異常增殖、B淋巴細胞異常活化及多種細胞因子分泌異常,在此過程中活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞及單核細胞合成大量的炎癥介質,各種炎癥介質相互作用,放大血管炎癥損傷,最終導致冠狀動脈病變[22]。IL-6是由輔助性T淋巴細胞2、單核細胞等所分泌的可溶性炎癥介質,定位于染色體7p21,具有促進B淋巴細胞分化、介導炎癥反應的作用[23-24]。研究顯示,在組織損傷、機體感染發生過程中,IL-6大量合成并釋放入血,經血流進入肝臟,誘導大量C-反應蛋白等急性期蛋白生成,刺激急性期反應,引起宿主防御,但在IL-6分泌過度時可放大局部炎癥級聯反應,加重組織損傷和感染程度[25]。另外IL-6還可誘導CD4+T淋巴細胞分化為輔助性T淋巴細胞17,抑制調節性T淋巴細胞分化,引起機體抗炎、促炎失衡,最終導致炎癥過度[26]。目前隨著臨床上對IL-6的逐漸深入研究顯示,IL-6可直接損傷血管內皮細胞,產生多種趨化因子、細胞因子破壞血管壁結構,引起血管內皮功能障礙,促進動脈粥樣硬化,最終引起冠狀動脈病變的發生[27]。在本研究中分析IL-6在川崎病患兒血清中的水平發現,川崎病患兒血清IL-6水平明顯高于健康兒童,與患兒冠狀動脈Z值呈正相關,出現冠狀動脈病變的患兒IL-6水平高于未出現冠狀動脈病變患兒,且隨著患兒冠狀動脈病變程度的加重水平升高越明顯,是引起患兒冠狀動脈病變發生的獨立危險因素,其可能參與川崎病冠狀動脈病變的發生,筆者推測IL-6可能經激活某個信號通路,損傷血管壁,引起血管內皮障礙,并募集中性粒細胞樣細胞于血管壁,引起血管炎癥損傷,最終導致冠狀動脈病變的發生。

本研究結果顯示,年齡、發熱持續時間、IVIG開始使用病程時間、IVIG治療反應、Kobayashi評分均可引起冠狀動脈病變,其中年齡越小、發熱持續時間越長、IVIG開始使用病程時間越長、治療無應答患兒冠狀動脈病變發生風險越高,此結果與唐利瑛等[28]報道結果一致,提示臨床應重點關注具有上述特征的患兒。另外多因素Logistic回歸分析結果顯示,CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平及冠狀動脈Z值同樣是引起冠狀動脈病變的獨立危險因素,且進一步繪制ROC曲線發現,CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平及冠狀動脈Z值均可用于川崎病患兒冠狀動脈病變的預測,但相比單項指標,各項指標聯合預測效能更優,此結果提示著,臨床在評估川崎病患兒冠狀動脈病變發生時應綜合各項指標分析,以提高預測準確度,盡早采取針對性措施預防,在最大程度上改善患兒預后。

綜上所述,川崎病患兒CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平異常升高,與患兒冠狀動脈Z值有關,且發生冠狀動脈病變的患兒上述指標水平升高加劇,隨著冠狀動脈病變程度的加重,CK、CK-MB、LDH、IL-6、BNP水平逐漸升高,是冠狀動脈病變發生的獨立危險因素,可作為預測川崎病患兒冠狀動脈病變發生的敏感指標。