ApoE基因多態(tài)性與腦梗死患者他汀類藥物調(diào)脂療效的關(guān)系分析

陳柯霖,馬嘉悅,谷愉愉,王利娟,姜文燦,張國軍

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院實驗診斷中心/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心/國家藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑質(zhì)量控制重點實驗室,北京 100070

腦梗死是一種以腦組織出血或血供障礙引起的一系列以臨床神經(jīng)癥狀為特征的疾病,又稱中風[1]。腦梗死的發(fā)病率、致殘率及死亡率都比較高,給患者和社會帶來了巨大的負擔[2]。腦梗死患者常伴有高脂血癥,通常需要進行調(diào)脂治療。目前,臨床上常使用他汀類藥物來對腦梗死患者進行調(diào)脂治療。據(jù)研究,他汀類藥物通過抑制膽固醇合成限速酶 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶,從而減少膽固醇的合成,可以降低血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,同時還可以輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平[3]。

載脂蛋白(Apo)E由ApoE基因編碼,ApoE是血漿脂蛋白的重要組分,參與脂質(zhì)的運輸,能夠影響血脂水平,從而參與心血管功能的調(diào)節(jié)[4]。ApoE參與維持組織和血漿脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài),是調(diào)節(jié)血脂水平的關(guān)鍵因子。這在一定程度上是由于ApoE與細胞表面脂蛋白受體具有高親和力。ApoE可以介導脂蛋白和脂質(zhì)的復合物與低密度脂蛋白受體、極低密度脂蛋白受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、ApoE受體-2和gp330的相互作用[5]。

ApoE有3種常見等位基因,分別為E2、E3和E4,ApoE基因多態(tài)性導致其表達的蛋白質(zhì)與低密度脂蛋白受體結(jié)合的能力有很大差異,從而影響血脂代謝及其水平[6]。本研究中探討了腦梗死患者ApoE基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019—2022年本院收治的腦梗死患者364例為研究對象,其中男295例,女69例;年齡22～86歲。所有患者每晚口服阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀,持續(xù)服藥1個月以上,并在服藥期間采取低脂的飲食方式,按照服用他汀類藥物的時間分為3組,分別為T1組(連續(xù)服藥1個月,126例),T2組(連續(xù)服藥2個月,62例),T3組(連續(xù)服藥3個月及以上,176例)。

1.2方法 于治療前使用紫帽乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝采血管采集空腹外周靜脈血2 mL,進行ApoE基因檢測,人類SLCO1B1和 ApoE 基因檢測試劑盒(PCR-熒光探針法)由武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司提供,并于治療前后使用黃帽采血管采集空腹外周靜脈血各3.5 mL,3 000 r/min離心10 min,取血清,測定他汀類調(diào)脂藥物治療前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平,血脂測定試劑盒由富士膠片和光純曜化學有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1患者基線資料比較 本研究中不同ApoE表型的腦梗死患者在使用他汀類降脂藥前年齡、性別比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 T1組不同ApoE表型患者基線資料[n(%)或

表2 T2組不同ApoE表型患者基線資料[n(%)或

表3 T3組不同ApoE表型患者基線資料[n(%)或

2.2ApoE基因型分析 在T1組連續(xù)服用1個月他汀類藥物的126例患者中,E2/E2、E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分別為2.38%、8.73%、63.49%、5.56%、15.08%、4.76%,E2、E3、E4等位基因占比分別為9.52%、75.40%、15.08%,根據(jù)其生化表型分為E2型(E2/E2、E2/E3)14例(11.11%),E3型(E3/E3、E2/E4)87例(69.05%),E4型(E3/E4、E4/E4)25例(19.84%),見表4。

表4 ApoE基因型的分布

在T2組連續(xù)服用2個月他汀類藥物的62例患者中,E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分別為6.45%、64.52%、4.84%、22.58%、1.61%,未檢出E2/E2基因型,E2、E3、E4等位基因占比分別為5.65%、79.03%、15.32%,根據(jù)其生化表型分為E2型4例(6.45%),E3型43例(69.35%),E4型15例(24.19%),見表4。

在T3組連續(xù)服用3個月及以上他汀類藥物的176例患者中,E2/E2、E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分別為2.27%、10.80%、63.64%、7.39%、14.77%、1.14%,,E2、E3、E4等位基因占比分別為11.36%、76.42%、12.22%,根據(jù)其生化表型分為E2型23例(13.07%),E3型125例(71.02%),E4型28例(15.91%),見表4。

2.3不同ApoE表型血脂水平改變分析 在T1組中,服藥前,E2、E3、E4 這3種表型人群LDL-C、TC、TG水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),E3、E4表型人群HDL-C水平與E2表型比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);在服藥后E2、E3、E4這3種表型人群LDL-C、TC、TG水平均降低,HDL-C水平均升高,這3種表型人群服藥前后TC、LDL-C、HDL-C水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且服藥后E2表型人群TC、LDL-C水平最低,HDL-C水平最高,見圖1。

注:A～D分別為T1組不同ApoE表型患者服藥前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較。

在T2組中,服藥前,E2、E3、E4這3種表型人群HDL-C、TC、TG水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),E3、E4表型人群LDL-C水平與E2表型比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);服藥后,E2、E3、E4這3種表型人群LDL-C、TC水平均降低,HDL-C水平均升高,E3表型人群服藥前后TC、LDL-C、TG水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),E4表型人群服藥前后TC、LDL-C水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),E2表型人群服藥前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但在服藥后,E3、E4型人群LDL-C水平比E2型降低更為明顯,見圖2。

注:A～D分別為T2組不同ApoE表型患者服藥前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較。

在T3組中,服藥前,E2、E3、E4這3種表型人群LDL-C、HDL-C、TC、TG水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),服藥后,E2、E3、E4這3種表型人群LDL-C、TC、TG水平均降低,HDL-C水平均升高,其中,這3種表型人群服藥前后LDL-C、TC水平比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且E2型相比E3、E4型人群服藥后LDL-C水平降低更為明顯,E2型相比E4型TC水平降低更為明顯(P<0.05),見圖3。

注:A～D分別為T3組不同ApoE表型患者服藥前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較。

3 討 論

腦梗死是腦組織的局部動脈供血突然減少或終止,并伴隨相應的神經(jīng)功能損傷[8],大量研究表明腦梗死的發(fā)生是一個復雜的過程,是由遺傳和環(huán)境等因素共同發(fā)揮作用而導致的,其中ApoE基因有可能只是腦梗死發(fā)病機制中的一個風險因素,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)ApoE 基因與動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、腦梗死后血管性癡呆等有關(guān)[9-11],但與腦梗死患者他汀類調(diào)脂療效的關(guān)系研究并不多。

為了了解腦梗死患者他汀類藥物的治療對血脂指標的影響,本研究分別對使用他汀類藥物治療后1、2、3個月及以上的人群(分別命名為T1、T2、T3組)進行研究。3組的ApoE基因型占比相似,其中E3/E3占比均達到60%以上,而E2/E2、E4/E4占比最低,均在5%以下,這與劉國棟等[12]結(jié)果相似。3組人群E3等位基因占比最大,均為75%以上,與韓勇軍等[13]的研究結(jié)果相近,3組人群表型占比比較,均為E3>E4>E2,不同ApoE基因表型患者在他汀類藥物治療前的基線資料也均無明顯差異,與劉婷婷等[14]的研究結(jié)論一致。

在臨床上指導患者選擇正確的調(diào)脂藥物時,可以根據(jù)ApoE的不同基因表型來進行調(diào)整治療,目前研究已證實E2型對于他汀類藥物敏感性最強,在治療中可作為首選藥物[15-16];而E4型患者血脂異常時,使用他汀類藥物的治療效果比另外兩種表型更差,往往需要采用普羅布考或他汀類藥物加大劑量治療[17]。在本研究中,3組(T1組、T2組、T3組)服藥前ApoE不同基因表型人群血脂水平基本無明顯差異,但服藥后E2、E3、E4這3種表型人群TC、LDL-C、TG水平降低,HDL-C水平均升高,且T3組中E2型相比E3、E4型人群服藥后LDL-C水平降低更為明顯,E2型相比E4型TC水平降低更為明顯,由此可見,在長期使用他汀類藥物進行治療后,3種表型人群的血脂水平得到極大改善,并且不同表型的腦梗死患者對他汀類藥物降脂療效有所不同,本研究數(shù)據(jù)中藥物的調(diào)脂效果相對而言E2表型更為敏感,但這一結(jié)論僅見于T3組,可能原因是在他汀類藥物使用初期,其血脂指標下降水平與各基因表型的對應關(guān)系并不明顯,隨著服藥時間延長差異逐漸顯現(xiàn),后續(xù)實驗仍需加大臨床樣本量,來驗證該觀點。

綜上所述,ApoE基因的多態(tài)性確實能在一定程度上影響他汀類藥物對于腦梗死患者的血脂改善效果,且持續(xù)使用他汀類藥物治療對于E2、E3表型的患者效果可能更好,后續(xù)研究會繼續(xù)擴大樣本量,綜合考慮研究對象的年齡、體重、服藥類型等其他影響因素,來進一步探討ApoE基因多態(tài)性對于腦梗死患者血脂水平的影響。