超重肥胖人群高胰島素血癥與動脈硬化的相關性研究

金涵，金庸，徐淼，李佳霖，丁慧青，勵麗

心血管疾病（CVD）是導致非糖尿病肥胖人群死亡的主要原因[1]。動脈硬化是CVD 的主要病理基礎[2]，也是肥胖相關的胰島素抵抗（IR）患者CVD 風險增加的關鍵因素之一[3]。IR 是指組織對胰島素刺激的反應降低，由于IR，機體會代償性分泌更多的胰島素以將血糖維持在正常水平，從而導致高胰島素血癥[4]。研究顯示，IR 是動脈硬化的重要原因和獨立危險因素[3]。肱踝脈搏波速度（baPWV）是評價個體動脈硬化方便可靠的指標，能較好反映動脈硬化程度，對預測心腦血管風險和預后有重要的臨床意義[5]。因此，本研究將baPWV作為動脈硬化的評價指標，探討超重和肥胖人群中高胰島素血癥與動脈硬化的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018 年3 月1 日至2022 年8月3 日在寧波大學附屬第一醫院MMC 門診接受管理的超重肥胖人群。納入標準：（1）體質量指數（BMI）≥24kg/m2；（2）空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L；（3）餐后2 小時血糖（2hPG）＜11.1 mmol/L；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5%；（5）完成口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗（IRT）；（6）完成外周動脈硬化檢查。排除標準：（1）糖尿病；（2）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；（3）既往有腦卒中病史；（4）嚴重的肝腎功能異常；（5）血液系統疾病、慢性感染性疾病或惡性腫瘤。本研究經寧波大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（2019-R057），所有研究對象在納入MMC 管理時均簽署知情同意書。

1.2 方法 根據國際標準，將24 kg/m2≤BMI ＜28 kg/m2的人群定義為超重組，BMI≥28kg/m2的人群定義為肥胖組。以1400cm/s 作為baPWV 的切點[6]，將baPWV ＜1 400 cm/s 定義為正常組，baPWV≥1400 cm/s 定義為硬化組。根據BMI 和baPWV，將所有研究對象分為超重正常組、超重硬化組、肥胖正常組和肥胖硬化組。比較4 組性別、年齡、BMI、腰圍（WC）、內臟脂肪面積（VFA）、皮下脂肪面積（SFA）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FBG、2hPG、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h 胰島素（PINS）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的差異。研究對象的身高、體質量、WC、SBP 和DBP 由經過培訓的MMC 專職護士統一測量。檢查當天研究對象在空腹條件下采集外周靜脈血，進行TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、FINS 等相關指標檢測。應用穩態模型評估公式計算，HOMAIR=FINS（mU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。VFA、SFA 由專業人員基于Inbody770 儀器測量。

所有研究對象進行OGTT 與IRT，囑其在測試前3 d 保持正常飲食，每天至少攝入150 g 碳水化合物。將82.5 g 葡萄糖注射液用水稀釋至300 ml，從服糖第一口開始計時，囑研究對象在5 min 之內服完，試驗過程中，不喝茶及咖啡，不吸煙，不劇烈活動，2 h 后再次采集外周靜脈血，采用全自動生化分析儀測定2 hPG 和PINS。

采用日本歐姆龍公司生產的動脈硬化檢測儀（BP-203RPEⅢ）進行baPWV 測定。將壓力式袖口覆蓋研究對象雙側腳踝和上臂，在保持仰臥位至少5 min的情況下，同時測量研究對象雙側肱動脈和脛動脈的血壓和脈搏波，通過將脈搏波傳播的距離（從肱區到腳踝的距離）除以波形傳播到該距離所需的時間間隔來自動計算baPWV 值。取左右兩側中較大值作為baPWV 值。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料以中位數（四分位數）表示，采用獨立樣本t檢驗或非參數檢驗。計數資料采用檢驗；動脈硬化與各指標間的相關性采用Pearson相關和偏相關分析；多因素Logistic 回歸分析采用向前逐步回歸法。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同亞組一般指標和生化指標比較 本研究共納入1 128 例超重肥胖者，男434 例，女694 例。超重硬化組中女性的比例低于超重正常組，超重硬化組的年齡、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2 hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 高于超重正常組（t≥2.417，Z≥2.026，均P ＜0.05）。肥胖硬化組中女性的比例低于肥胖正常組，肥胖硬化組的年齡、BMI、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 均高于肥胖正常組（t≥2.008，Z≥4.190，均P ＜0.05）。肥胖硬化組的女性比例和年齡都低于超重硬化組，肥胖硬化組的WC、VFA、SFA、SBP、DBP、FINS、PINS和HOMA-IR均高于超重硬化組（t≥3.427，Z≥2.218，均P ＜0.05），見表1。

表1 不同亞組一般指標和生化指標比較

2.2 相關性分析 Pearson相關性分析顯示，動脈硬化與HOMA-IR、PINS、年齡、BMI、WC、VFA、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FBG、2hPG和FINS呈正相關（均P ＜0.05），而與SFA 和HDL-C 無明顯相關性。控制性別和年齡后，FINS、HOMA-IR 和baPWV 之間的偏相關系數增加（均P ＜0.05），見表2。

表2 動脈硬化與各因素的相關性分析

2.3 多因素Logistic 回歸分析 年齡、SBP、DBP、PINS、LDL-C 和女性是baPWV 的獨立影響因素（均P ＜0.05），見表3。

3 討論

流行病學研究表明，動脈硬化在2 型糖尿病（T2DM）患者中的發生率不斷增加[7]，動脈硬化程度的增加是肥胖相關IR 及T2DM 患者心血管疾病事件增加的重要危險因素之一。在臨床診療中也發現，有IR 的超重肥胖患者動脈硬化的檢出率高于無IR患者。IR 是T2DM 的重要始動因素和病理生理機制，也是聯系T2DM 與CVD 的重要因素。IR 是成人動脈硬化的獨立危險因素，長期的IR會增加CVD的風險。因此，本研究希望研究超重肥胖患者在發展為T2DM 之前，其糖耐量受損（IGT）及IR 情況與其動脈硬化的發生是否有關，探索動脈硬化的獨立危險因素，同時也為預防超重肥胖人群動脈硬化以及CVD 的發生提供思路。

本研究結果顯示，按照baPWV 1 400 cm/s 為切點分組后，超重硬化組的VFA、FBG、2 hPG、FINS、PINS 和HOMA-IR 高于超重正常組。包括PINS 在內，肥胖硬化組的HOMA-IR、VFA、FBG、2hPG 和FINS 也都高于肥胖正常組。相關性分析顯示，動脈硬化與HOMA-IR、PINS、FINS、VFA、FBG 和2hPG呈正相關。在控制了性別和年齡后，FINS、HOMAIR 與baPWV 的偏相關系數增加。多因素回歸分析顯示，除PINS外，年齡、SBP、DBP、LDL-C 也是動脈硬化的獨立危險因素，而女性是動脈硬化的獨立保護因素。這表明高胰島素血癥、高齡、高血壓、高脂血癥和男性可能增加超重肥胖患者動脈硬化的風險，從而導致其心血管疾病的發生。

有研究發現HOMA-IR 是動脈硬化的獨立危險因素[8-9]。在本研究中，HOMA-IR 在動脈硬化組和正常組間存在差異，且與動脈硬化相關，但不是動脈硬化的獨立危險因素，而PINS 是動脈硬化的危險因素，這可能是由于超重肥胖人群餐后高胰島素血癥的表現更為顯著造成的。另一項針對健康青少年和年輕成人IR與動脈硬化關系的研究結果表明，盡管IR與動脈硬化有關，但傳統的心血管危險因素，如年齡、性別、BMI和血壓是健康年輕人動脈硬化的主要決定因素[10]，本研究也印證了這一點。此外，也有研究表明，OGTT 中1 h 或30 min 的葡萄糖水平也可能與動脈硬化有較強的相關性[11]。不同研究關于動脈硬化獨立危險因素的研究結果存在一定差異，這可能是由于研究對象是否患有T2DM或高血壓等基礎疾病不同，研究對象存在年齡、人種等方面差異，以及對動脈硬化的測量方式以及標準劃分不一致導致。本研究結果顯示，HOMA-IR 和FINS 與動脈硬化相關，但不是動脈硬化的獨立危險因素，而PINS和傳統的心血管危險因素，如血壓、血脂、年齡和性別是動脈硬化的關鍵影響因素。

高胰島素血癥導致動脈硬化的可能機制有：促進膠原的合成，刺激血管平滑肌細胞的增殖和肥大[12]，或通過干擾血管舒縮物質的產生[13]而降低動脈擴張度，增加動脈僵硬度。此外，高胰島素血癥可引起一系列的炎癥反應，產生氧化應激，破壞凝血和纖溶的平衡，引起糖類、脂質等各種代謝紊亂，促進動脈硬化的形成[14]。這些反應可能在IGT 或T2DM發生之前就導致動脈硬化。此外，餐后血胰島素濃度的短暫升高可以抑制內皮依賴性血管舒張，增加循環黏附分子，加速動脈硬化的發展[15]。

有研究表明內臟脂肪與動脈硬化增加有關[7]。本研究證實了VFA 與動脈硬化之間的相關性。但本研究發現，與肥胖相比，胰島素抵抗與動脈硬化的相關性更強，并且在多元回歸模型中，胰島素抵抗和動脈硬化之間的關聯與肥胖無關。這些結果表明，肥胖和動脈硬化之間的關系可能部分是通過胰島素抵抗的增加來介導的。本研究也發現，沒有臨床CVD的超重肥胖IR患者可能存在血管病變的早期表現。此外，高胰島素血癥是超重和肥胖人群發生動脈硬化的獨立危險因素，這提示在有IR的超重肥胖人群發展為T2DM 以及出現大血管并發癥之前，需要對這些高危人群進行早期篩查和干預。

本研究也存在以下不足：首先，本研究是一項回顧性橫斷面研究，無法確定PINS和動脈硬化之間的因果關系，無法證明動脈硬化程度會隨著超重肥胖個體IR 的發生而增加。其次，本研究是基于單一MMC 中心的研究，其代表人群有限，這可能會影響研究結果。此外，樣本量不夠龐大，可能無法清楚反映FINS、PINS 和IR 之間復雜的相互作用關系以及這些指標對動脈變化的獨立作用。最后，本研究只選取了baPWV 作為反映動脈硬化程度的指標。這些都是將來探討高胰島素血癥與動脈硬化之間關系時需要考慮的因素。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突