系統免疫炎癥指標與喉癌前病變惡性程度的關系及預測模型構建

陳斐琳，桂意華，鄭亞華，王戀春，鄔振華，黃琦

喉癌前病變是一種上皮性病變，種類包括異型增生、鱗狀細胞乳頭狀瘤病、細胞乳頭狀瘤等[1]，此類病變具有進一步發展成為浸潤性鱗狀細胞癌的可能[2]，也可逆轉恢復為正常組織[3]。由于惡性轉化是一個多重階段過程，因此尋找全面、準確、便捷的臨床指標和模型來預測喉癌前病變的惡性程度至關重要。普遍認為喉癌前病變的發病危險因素有高齡、煙草、乙醇暴露以及營養不良等[4]，近年來，研究發現炎癥反應在腫瘤發生發展中起到關鍵作用[5-6]。因此，本研究針對初次入院時被診斷為喉癌前病變的患者，將其臨床病理特征與術前系統免疫炎癥指標結合分析，并構建列線圖，用于預測喉癌前病變惡性程度的風險趨勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018 年12 月至2023年5 月寧波市醫療中心李惠利醫院接受喉部病變檢查與治療的112 例患者，按照納入及排除標準，共有105 例患者納入研究。根據喉癌前病變及浸潤癌病理診斷專家共識（2022 版）[7]，采用2005 版與2017 版WHO頭頸部腫瘤分類相結合的方式[8-9]，將105 例患者分為低級別組（輕-中度異型增生）和高級別組（中-重度異型增生、原位癌）。其中低級別組53 例，男52例，女1 例；高級別52 例，均為男性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）就診前未行放化療；（3）病理組織學證實為喉癌前病變。排除標準：（1）已手術、放化療或復發轉移的喉癌患者；（2）合并其他惡性腫瘤或血液系統疾病；（3）入院檢查資料不完整者。

1.3 資料收集 采用本院臨床數據庫收集患者的相關資料，主要包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史及病變種類，術前7 d 采集的血液指標，包括白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、中性粒細胞計數（ANC）、單核細胞計數（AMC）、淋巴細胞計數（ALC）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞分布寬度（RDW）及血小板分布寬度（PDW）等。計算血小板與淋巴細胞比值（PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、中性粒細胞與血小板比值（NPR）及單核細胞與淋巴細胞比值（PLR）。

1.4 統計方法 采用R Studio（版本號R 3.6.3）統計軟件進行分析，計數資料單因素分析采用檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸分析，采用受試者工作特性曲線（ROC）分析影響因素的價值，并計算曲線下面積（AUC）。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 低級別組與高級別組年齡、NLR差異均有統計學意義（均P ＜0.05），其他指標差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 影響喉癌前病變惡性程度的單因素分析 例（%）

2.2 Logistic 回歸分析 年齡≥61 歲及高NLR 水平均是喉癌前病變惡性程度高的危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 影響喉癌前病變惡性程度的Logistic 回歸分析

2.3 列線圖分析 建立的預測疾病水平程度的列線圖，其C-index=0.688，SD=0.032，95%CI 為0.626 ～0.750，P ＜0.05，模型預測能力強，見圖1。ROC 曲線分析結果AUC=0.809，同樣說明模型具有很強的預測能力。由于本實驗未收集外部驗證數據集，故使用內部驗證方法來預測模型的穩健性，校準曲線見圖2。根據校準曲線，理論模型與實際模型的概率值均分布在理想模型附近，說明此模型具有較高的穩健性。

圖1 預測喉癌前病變列線圖

圖2 校準曲線

3 討論

通常認為，喉癌前病變的發生是多種復雜因素長期作用與影響的結果[10]。除了高齡、煙草及乙醇暴露等普遍因素外，全身免疫炎癥反應近年來在腫瘤發生及病變發展中的重要作用逐漸成為焦點。特別是NLR、PLR、PDW 等系統免疫炎癥指標已成為衡量肝癌、胃癌、食管癌等多種惡性腫瘤全身炎癥反應的重要標志[11-12]，但是關于探索術前炎癥指標與喉癌前病變惡性程度關聯的研究依然較少。

本研究發現年齡、NLR 與喉癌前病變惡性程度密切相關，分析顯示高年齡、高NLR 水平是喉癌前病變高惡性程度的危險因素。從年齡的角度來看，隨著年齡的增長，人體的身體機能、免疫功能逐漸下降，身體對異常細胞的監測和清除能力減弱，細胞修復和再生能力也隨年齡增長而減弱[13-14]，使得潛在的癌細胞更容易發展成惡性腫瘤，增加癌前病變以及癌前病變發展為癌癥的風險。從NLR 的角度來看，高NLR水平提示中性粒細胞相對增加，淋巴細胞相對減少。淋巴細胞在免疫系統中起著重要作用，能夠識別和攻擊異常細胞，包括腫瘤細胞，其通過識別和結合腫瘤相關抗原來觸發免疫應答，從而抑制腫瘤生長和擴散。淋巴細胞減少導致淋巴因子激活的殺傷細胞功能被抑制，導致炎性反應增加。另一方面，中性粒細胞分泌可釋放促血管生成因子、生長因子、金屬蛋白酶組織抑制劑等多種細胞因子[15]，此類細胞因子具有介導腫瘤細胞的增殖和轉移的能力。淋巴細胞與中性粒細胞的此消彼長，可能使得癌前病變進一步發展。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突